Onderzoekers van de Hokkaido University in Japan hebben een bibliotheek van op lipiden gebaseerde verbindingen gemaakt en getest om een ​​manier te vinden om RNA-medicijnen veilig en effectief aan de longen te leveren. Hun analyses, gepubliceerd in het tijdschrift Materials Horizons, heeft een lipidepolymeer geïdentificeerd dat in de toekomst zou kunnen worden gebruikt voor de behandeling van acuut ademnoodsyndroom, pulmonale hypertensie en longkanker.

De pandemische reactie van COVID-19 heeft ons allemaal bekend gemaakt met RNA-vaccins die genetische code in cellen vervoeren om de productie van viruseiwitten aan te zetten die onze beschermende immuniteit activeren. RNA-medicijnen laten een groot potentieel zien voor de behandeling van een grote verscheidenheid aan andere ziekten door op dezelfde manier de eiwitproductie in cellen te sturen, zonder de noodzaak om DNA in te voegen of te verwijderen. Maar wetenschappers worden geconfronteerd met verschillende uitdagingen bij hun veilige levering aan gerichte cellen. Een succesvolle maar complexe benadering is het dragen van de RNA-codes in nanodeeltjes bedekt met verbindingen, zogenaamde targeting liganden, die kunnen binden aan specifieke cellen. Dit heeft gewerkt voor het richten van levercellen.

De farmaceutische wetenschapper Hideyoshi Harashima van Hokkaido University en polymeerchemicus Toshifumi Satoh leidden een team van onderzoekers bij het ontwikkelen en testen van een bibliotheek van op ε-decalacton gebaseerde verbindingen, lipiden die de lever zouden kunnen omzeilen - die toxines en vreemde stoffen afbreekt - en specifiek RNA-code in de longen afleveren. Harashima ontving onlangs de Høst-Madsen-medaille, de hoogste wetenschappelijke onderscheiding toegekend door The International Pharmaceutical Federation (FIP).

De wetenschappers werkten met twee nauw verwante ringvormige verbindingen:ε-caprolacton en ε-decalacton. Van lipidenanodeeltjes (NP's) die deze lactonen bevatten, werd eerder aangetoond dat ze zich ophopen in de longen. Ze werden onderworpen aan ringopeningsreacties met een van de elf aminoalcoholen. De resulterende producten werden verder geclassificeerd op basis van het molecuulgewicht van elke arm. De producten werden gecombineerd met mRNA en een andere verbinding genaamd DMG-PEG om mRNA-dragende NP's te vormen. NP's gemaakt van ε-caprolacton waren onstabiel, dus ging het team alleen verder met de NP's van ε-decalacton.

Het team testte de afgifte van RNA-dragende ε-decalacton-NP's eerst in laboratoriumkankercellen en vervolgens intraveneus in muizen. Ze gebruikten mRNA dat codeert voor verbeterd groen fluorescentie-eiwit (EGFP) om de bestemming van de NP's te identificeren. uiteindelijk, ze ontdekten dat ε-decalacton in combinatie met een lineaire aminoalcohol genaamd AA03 het beste resultaat opleverde. De onderzoeken toonden aan dat NP's die dit lipomeer bevatten in staat waren grotendeels de lever te omzeilen en het RNA-materiaal specifiek in de longen te transporteren. De NP's werden opgeslokt door het celmembraan en het RNA-gehalte kwam vrij in het cytoplasma van de longcellen.

"We hebben aangetoond dat het uitbreiden van de chemische ruimte van slimme materialen de fabricage van nanodeeltjes voor moeilijk bereikbare doelen mogelijk zou kunnen maken zonder de noodzaak om liganden te targeten, ", zegt Harashima. "Het ontwerpen van combinatorische bibliotheken die diverse ε-decalactonlipomeren bieden, zou een gemakkelijke en schaalbare strategie kunnen zijn voor de ontwikkeling van gentherapieën van de volgende generatie voor organen buiten de lever."