Het Innovation Center van NanoMedicine in Japan heeft aangekondigd dat in samenwerking met het Department of Bioengineering een nieuwe strategie is ontdekt om zich specifiek op de hersenen te richten. Graduate School of Engineering, Universiteit van Tokio. De details worden gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Science uitgegeven op 23 juli.

Behandeling van neurologische aandoeningen wordt ernstig belemmerd door de slechte afgifte van therapieën aan de hersenen vanwege de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière (BBB), een zeer ondoordringbare cellulaire barrière die voornamelijk bestaat uit de gespecialiseerde endotheelcellen die de microvasculatuur van de hersenen bekleden. Op nanotechnologie gebaseerde strategieën hebben bescheiden succes geboekt bij het leveren van therapieën aan de hersenen door ze op nanomachines te laden die zijn versierd met liganden die binden aan eiwitten die zijn geassocieerd met de BBB. Echter, dergelijke targetingstrategieën hebben inherente hersenspecifieke beperkingen, aangezien de doeleiwitten ook significant tot expressie worden gebracht in perifere organen, wat leidt tot een verhoogde accumulatie van nanomachines, bijvoorbeeld in de longen en het hart. Daarom, de klinische vertaling van huidige strategieën wordt belemmerd door nadelige perifere bijwerkingen en verminderde effectieve therapeutische doses die de hersenen bereiken. Vandaar, er moeten nieuwe strategieën worden ontwikkeld die gebruikmaken van alternatieve kenmerken van de BBB om de accumulatie van nanomachines buiten het doel te voorkomen.

De groep van Prof. Kataoka heeft een eenvoudige, toch contra-intuïtieve strategie die het probleem van therapieafgifte naar de hersenen verschuift, dat is, de hoge ondoordringbaarheid van endotheelcellen van de hersenen, in de oplossing om specifieke hersentargeting van nanomachines te bereiken met minimale accumulatietoename in perifere organen.

De hoge ondoordringbaarheid van hersenendotheelcellen is grotendeels te wijten aan een duidelijk verlaagd niveau van endocytose in vergelijking met perifere endotheelcellen. Deze functie kan daarom worden gebruikt om gratis, ongeconjugeerde moleculaire labels die selectief worden vastgehouden op het oppervlak van endotheelcellen van de hersenen, terwijl ze snel worden verwijderd (geendocyteerd) van het oppervlak van endotheelcellen van andere organen in het lichaam. Op deze manier, nanomachines die in staat zijn om de weergegeven moleculaire labels efficiënt te herkennen, zijn specifiek gericht op de hersenen met minimale targeting op andere organen.

De haalbaarheid van een dergelijke aanpak is aangetoond door gebruik te maken van biotine-bevattende antilichamen tegen het eiwit Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule (PECAM)-1, die tot uitdrukking komt in het vaatstelsel van de meeste organen. De auteurs toonden aan dat als nanomachines die zijn versierd met het eiwit avidine (dat zeer sterk aan biotine kan binden) kort na injectie van biotine-PECAM-1-antilichamen in muizen worden geïnjecteerd, de nanomachines hopen zich bij voorkeur op in de longen, met accumulatie ook gezien in de hersenen, hart en alvleesklier. Echter, als het tijdsinterval tussen antilichaam- en nanomachine-injectie wordt verlengd om verwijdering van het antilichaam van het oppervlak van perifere endotheelcellen mogelijk te maken, het vermogen van de nanomachines om zich op te hopen in de longen, hart en pancreas nemen gestaag af, terwijl de accumulatie in de hersenen constant blijft. Vandaar, na een tijdsinterval van acht uur, de nanomachines waren alleen gericht op de hersenen, zonder toename van accumulatie in enig perifeer orgaan.

Deze nieuwe targetingstrategie in twee stappen maakt daarom de weg vrij om de beperking van perifere 'off-target' accumulatie van nanomachines te overwinnen, waardoor de klinische vertaling van op nanomachines gebaseerde therapieën wordt vergroot.