Wetenschappers van de Universiteit van Cambridge hebben een platform ontwikkeld dat gebruikmaakt van nanodeeltjes die bekend staan ​​als metaal-organische raamwerken om een ​​veelbelovend middel tegen kanker aan cellen te leveren.

Onderzoek geleid door Dr. David Fairen-Jimenez, van het Cambridge Department of Chemical Engineering and Biotechnology, geeft aan dat metaal-organische raamwerken (MOF's) een levensvatbaar platform kunnen vormen voor het leveren van een krachtig middel tegen kanker, bekend als siRNA, naar cellen.

Klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA), heeft het potentieel om tot overexpressie gebrachte kankerverwekkende genen te remmen, en is een toenemende focus geworden voor wetenschappers op de jacht naar nieuwe kankerbehandelingen.

De groep van Fairen-Jimenez gebruikte computersimulaties om een ​​MOF te vinden met de perfecte poriegrootte om een ​​siRNA-molecuul te dragen. en dat zou een keer in een cel kapot gaan, het vrijgeven van het siRNA aan zijn doelwit. Hun resultaten zijn vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Cell Press, Chemo .

Sommige vormen van kanker kunnen optreden wanneer specifieke genen in cellen overproductie van bepaalde eiwitten veroorzaken. Een manier om dit aan te pakken is het blokkeren van de genexpressieroute, waardoor de productie van deze eiwitten wordt beperkt.

SiRNA-moleculen kunnen precies dat doen:zich binden aan specifieke gen-boodschappermoleculen en ze vernietigen voordat ze de cel kunnen vertellen een bepaald eiwit te produceren. Dit proces staat bekend als 'gene knockdown'. Wetenschappers zijn de afgelopen tien jaar meer gaan focussen op siRNA's als potentiële kankertherapieën, omdat ze een veelzijdige oplossing bieden voor de behandeling van ziekten - alles wat u hoeft te weten is de sequentie van het gen dat u wilt remmen en u kunt het overeenkomstige siRNA maken dat het afbreekt. In plaats van te ontwerpen, door nieuwe medicijnen te synthetiseren en te testen - een ongelooflijk kostbaar en langdurig proces - kun je een paar eenvoudige wijzigingen aanbrengen in het siRNA-molecuul en een heel andere ziekte behandelen.

Een van de problemen met het gebruik van siRNA's voor de behandeling van ziekten is dat de moleculen erg onstabiel zijn en vaak worden afgebroken door de natuurlijke afweermechanismen van de cel voordat ze hun doelwit kunnen bereiken. SiRNA-moleculen kunnen worden aangepast om ze stabieler te maken, maar dit compromitteert hun vermogen om de doelwitgenen neer te halen. Het is ook moeilijk om de moleculen in cellen te krijgen - ze moeten worden getransporteerd door een ander voertuig dat als afgiftemiddel fungeert.

De Cambridge-onderzoekers hebben een speciaal nanodeeltje gebruikt om siRNA te beschermen en aan cellen te leveren, waar ze laten zien dat ze een specifiek doelwitgen kunnen remmen.

Fairen-Jimenez leidt onderzoek naar geavanceerde materialen, met een bijzondere focus op MOF's:zelfassemblerende 3D-compounds gemaakt van met elkaar verbonden metalen en organische bouwstenen.

Er zijn duizenden verschillende soorten MOF's die onderzoekers kunnen maken - er zijn momenteel meer dan 84, 000 MOF-structuren in de Cambridge Structural Database met 1000 nieuwe structuren die elke maand worden gepubliceerd - en hun eigenschappen kunnen worden afgestemd op specifieke doeleinden. Door verschillende componenten van de MOF-structuur te veranderen, onderzoekers kunnen MOF's maken met verschillende poriegroottes, stabiliteiten en toxiciteiten, waardoor ze structuren kunnen ontwerpen die moleculen zoals siRNA's in cellen kunnen vervoeren zonder schadelijke bijwerkingen.

"Met traditionele kankertherapie, als je nieuwe medicijnen ontwerpt om het systeem te behandelen, deze kunnen verschillend gedrag vertonen, geometrieën, maten, en dus heb je een MOF nodig die optimaal is voor elk van deze individuele medicijnen, " zegt Fairen-Jimenez. "Maar voor siRNA, als je eenmaal een MOF hebt ontwikkeld die nuttig is, je kunt dit in principe gebruiken voor een reeks verschillende siRNA-sequenties, verschillende ziekten behandelen."

"Mensen die dit eerder hebben gedaan, hebben MOF's gebruikt die geen porositeit hebben die groot genoeg is om het siRNA in te kapselen, dus veel ervan zit waarschijnlijk gewoon aan de buitenkant vast, " zegt Michelle Teplensky, voormalig Ph.D. student in de groep van Fairen-Jimenez, die het onderzoek heeft uitgevoerd. "We gebruikten een MOF die het siRNA kon inkapselen en wanneer het is ingekapseld, biedt u meer bescherming. De MOF die we hebben gekozen, is gemaakt van een op zirkonium gebaseerde metalen knoop en we hebben veel onderzoeken gedaan die aantonen dat zirkonium vrij inert is en dat doet het niet' geen toxiciteitsproblemen veroorzaken."

Het gebruik van een biologisch afbreekbare MOF voor siRNA-afgifte is belangrijk om ongewenste opbouw van de structuren te voorkomen zodra ze hun werk hebben gedaan. De MOF die Teplensky en het team hebben geselecteerd, wordt afgebroken tot onschadelijke componenten die gemakkelijk door de cel kunnen worden gerecycled zonder schadelijke bijwerkingen. De grote poriegrootte betekent ook dat het team een ​​aanzienlijke hoeveelheid siRNA in een enkel MOF-molecuul kan laden, de dosering die nodig is om de genen neer te halen erg laag houden.

"Een van de voordelen van het gebruik van een MOF met zulke grote poriën is dat we een veel meer gelokaliseerde, hogere dosis dan andere systemen zouden vereisen, " zegt Teplensky. "SiRNA is zeer krachtig, je hebt er niet veel van nodig om goede functionaliteit te krijgen. De benodigde dosis is minder dan 5% van de porositeit van de MOF."

Een probleem bij het gebruik van MOF's of andere voertuigen om kleine moleculen in cellen te vervoeren, is dat ze vaak worden tegengehouden door de cellen op weg naar hun doel. Dit proces staat bekend als endosomale insluiting en is in wezen een verdedigingsmechanisme tegen ongewenste componenten die de cel binnenkomen. Het team van Fairen-Jimenez voegde extra componenten toe aan hun MOF om te voorkomen dat ze vast kwamen te zitten op weg naar de cel. en hiermee kon ervoor zorgen dat het siRNA zijn doel bereikte.

Het team gebruikte hun systeem om een ​​gen neer te halen dat fluorescerende eiwitten in de cel produceert, dus waren ze in staat om microscopische beeldvormingsmethoden te gebruiken om te meten hoe de fluorescentie die door de eiwitten werd uitgezonden, werd vergeleken tussen cellen die niet met de MOF waren behandeld en cellen die dat wel waren. De groep maakte gebruik van in-house expertise, in samenwerking met superresolutiemicroscopiespecialisten Professoren Clemens Kaminski en Gabi Kaminski-Schierle, die ook onderzoek leiden bij de afdeling Chemische Technologie en Biotechnologie.

Met behulp van het MOF-platform, het team was consistent in staat om genexpressie met 27% te voorkomen, een niveau dat veelbelovend is voor het gebruik van de techniek om kankergenen neer te halen.

Fairen-Jimenez gelooft dat ze de doeltreffendheid van het systeem kunnen vergroten en de volgende stappen zullen zijn om het platform toe te passen op genen die betrokken zijn bij het veroorzaken van zogenaamde moeilijk te behandelen kankers.

"Een van de vragen die we veel krijgen is 'waarom wil je een metaal-organisch raamwerk gebruiken voor de zorg?', omdat er metalen bij betrokken zijn die schadelijk kunnen klinken voor het lichaam, ", zegt Fairen-Jimenez. "Maar we richten ons op moeilijke ziekten zoals moeilijk te behandelen kankers waarvoor de afgelopen 20 jaar geen verbetering is opgetreden in de behandeling. We moeten iets hebben dat een oplossing kan bieden; gewoon extra levensjaren zullen zeer welkom zijn."

De veelzijdigheid van het systeem zal het team in staat stellen om dezelfde aangepaste MOF te gebruiken om verschillende siRNA-sequenties af te leveren en zich op verschillende genen te richten. Door zijn grote poriegrootte, de MOF heeft ook het potentieel om meerdere medicijnen tegelijk af te leveren, het openstellen van de mogelijkheid van combinatietherapie.