Een agressieve vorm van borstkanker die bekend staat als "triple-negatief" is erg moeilijk te behandelen:chemotherapie kan dergelijke tumoren een tijdje doen krimpen, maar bij veel patiënten groeien ze terug en krijgen ze resistentie tegen de oorspronkelijke medicijnen.

Om die weerstand te overwinnen, Chemische ingenieurs van MIT hebben nanodeeltjes ontworpen die het kankermedicijn doxorubicine bevatten, evenals korte strengen RNA die een van de genen kunnen afsluiten die kankercellen gebruiken om aan het medicijn te ontsnappen. Deze "een-tweetje" schakelt de afweer van tumoren uit en maakt ze veel kwetsbaarder voor chemotherapie.

"Het geeft je, algemeen, een veel effectiever systeem bij een lagere dosis, omdat je je op deze cellen kunt richten en ervoor kunt zorgen dat elk van hen de juiste synergetische dosering van de twee componenten krijgt, " zegt Paula Hammond, de David H. Koch Professor in Engineering, een lid van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, en leider van het onderzoeksteam.

Met behulp van deze deeltjes, de onderzoekers waren in staat om triple-negatieve borsttumoren bij muizen te verkleinen, ze rapporteren in de online editie van het tijdschrift van 21 oktober ACS Nano . De deeltjes kunnen ook worden aangepast om andere soorten kanker te behandelen, zeggen de onderzoekers.

Hoofdauteur van het artikel is Jason Deng, een postdoc in het laboratorium van Hammond. Andere auteurs zijn MIT-afgestudeerde student Stephen Morton, junior Elana Ben-Akiva, en postdocs Erik Dreaden en Kevin Shopsowitz.

Levering volgens ontwerp

Triple-negatieve borsttumoren missen de drie meest voorkomende borstkankermarkers:oestrogeenreceptor, progesteron receptor, en Her2. Wetenschappers hebben behandelingen ontwikkeld die gericht zijn op elk van die markers, die de overlevingskansen voor die kankers hebben verbeterd.

"Normaal gesproken zijn deze gepersonaliseerde therapieën veel effectiever geweest dan alleen een medicijn voor chemotherapie, omdat ze de manieren begrijpen waarop tumorcellen werken. Echter, dat hebben we niet gehad voor triple-negatieve borstkanker, ' zegt Hammond.

Ze hoopt dat de nieuwe nanodeeltjes, die zich richten op een eiwit dat wordt aangetroffen op het oppervlak van triple-negatieve borstkankercellen, zal helpen om dat te veranderen. De nanodeeltjes hebben drie componenten:een kern gevuld met doxorubicine, een coating van kort interfererend RNA (siRNA), en een buitenste laag die het deeltje beschermt tegen afbraak in de bloedbaan.

doxorubicine, een medicijn dat cellen doodt door hun DNA te beschadigen, wordt al gebruikt voor de behandeling van borstkanker en andere vormen van kanker, inclusief long, eierstok, en schildklier. De onderzoekers baseerden hun nanodeeltjes op een door de Food and Drug Administration goedgekeurde vorm van het medicijn dat bekend staat als Doxil, die is verpakt in een liposoom, of vetmembraan.

Om de effectiviteit van Doxil te verbeteren, Het team van Hammond wilde het combineren met een ander type therapie dat bekend staat als RNA-interferentie (RNAi), die zeer korte strengen RNA gebruikt om de expressie van specifieke genen in een levende cel te blokkeren.

De onderzoekers gebruikten een techniek genaamd laag-voor-laag assemblage om de Doxil-deeltjes te coaten met één laag siRNA gemengd met een positief geladen polymeer dat helpt om het RNA te stabiliseren. Deze laag bevat maximaal 3, 500 siRNA-moleculen, elk gericht op het blokkeren van een gen waarmee kankercellen de medicijnmoleculen uit de cellen kunnen pompen.

Een van de grootste uitdagingen waarmee onderzoekers te maken hebben gehad bij het ontwikkelen van RNAi als kankerbehandeling, is de deeltjes lang genoeg in de bloedbaan te laten overleven om hun beoogde doelen te bereiken. Om dit te overwinnen, de MIT-deeltjes bevatten een buitenste laag hyaluronzuur. Deze moleculen absorberen water, waardoor de nanodeeltjes ongestoord door de bloedvaten kunnen stromen, zegt Hammond.

"Deze stealth-laag wordt een waterkussen rond het nanodeeltje, waardoor het door de bloedbaan kan gaan alsof het water is, ", zegt Hammond. "Daardoor circuleert het veel effectiever."

Hyaluronzuur helpt ook om de deeltjes op de tumoren te richten door zich te binden aan een eiwit genaamd CD44, die in grote hoeveelheden wordt aangetroffen op het oppervlak van triple-negatieve borstkankercellen.

De nieuwe deeltjes zijn een goed voorbeeld van het bouwen van "slimmere" medicijnen om kanker te helpen behandelen, zegt Joeri Lvov, een professor in micro- en nanosystemen aan de Louisiana Tech University die geen deel uitmaakte van het onderzoeksteam. "Het is geen nieuw medicijn, maar als ingenieurs hebben ze een nieuw voertuig voor levering gebouwd op basis van nanotechnologieprincipes. Deze nieuwe tool is erg goed."

Krimpende tumoren

In een studie van muizen, de onderzoekers ontdekten dat de nanodeeltjes veel langer in de bloedbaan overleefden dan elk RNA-afgiftedeeltje dat ze eerder hebben getest, met een halfwaardetijd van 28 uur. Hierdoor hebben ze een veel grotere kans om de tumor te bereiken.

De nanodeeltjes zijn ontworpen om de siRNA-lading sneller af te geven dan de doxorubicine zodra ze de tumorplaatsen bereiken. "Dat geeft ons een kans om eerst de afweer van de tumorcellen te verlagen door deze eiwitpomp uit te schakelen, en dan treedt het medicijn in werking om de tumorcellen te doden, ' zegt Deng.

Om het kankerbestrijdende vermogen van nanodeeltjes te bestuderen, de onderzoekers injecteerden ze in muizen met menselijke triple-negatieve tumorcellen die onder hun huid waren geïmplanteerd. Na één injectie, ze ontdekten dat het doelgen al tot zwijgen werd gebracht. Na 15 dagen en drie injecties, tumoren waren aanzienlijk geslonken.

De onderzoekers zijn van mening dat dit systeem ook kan worden gebruikt om veel andere soorten kanker aan te pakken door het medicijn in de kern uit te wisselen, het siRNA-doelwit, en de oppervlaktedeeltjes die zich op de tumor richten. Ze testen nu de deeltjes in een complexer muismodel van triple-negatieve borstkanker, en ze werken ook aan het aanpassen van de deeltjes om eierstok- en longkanker te behandelen.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.