Chemische ingenieurs van het MIT hebben ontdekt dat arrays van miljarden sensoren op nanoschaal unieke eigenschappen hebben die farmaceutische bedrijven kunnen helpen bij het veiliger en efficiënter produceren van medicijnen, vooral die op basis van antilichamen.

Met behulp van deze sensoren de onderzoekers waren in staat om variaties in de bindingssterkte van antilichaamgeneesmiddelen te karakteriseren, die veelbelovend zijn voor de behandeling van kanker en andere ziekten. Ze gebruikten de sensoren ook om de structuur van antilichaammoleculen te volgen, inclusief of ze een suikerketen bevatten die de goede functie verstoort.

"Dit zou farmaceutische bedrijven kunnen helpen erachter te komen waarom bepaalde medicijnformuleringen beter werken dan andere, en kan helpen hun doeltreffendheid te verbeteren, " zegt Michael Strano, een MIT-professor chemische technologie en senior auteur van een recent artikel waarin de sensoren in het tijdschrift worden beschreven ACS Nano .

Het team toonde ook aan hoe nanosensor-arrays kunnen worden gebruikt om te bepalen welke cellen in een populatie van genetisch gemanipuleerde, geneesmiddelproducerende cellen zijn het meest productief of wenselijk, zegt Strano.

Hoofdauteur van het artikel is Nigel Reuel, een afgestudeerde student in Strano's lab. De labs van MIT-faculteitsleden Krystyn Van Vliet, Christopher Love en Dane Wittrup droegen ook bij, samen met wetenschappers van Novartis.

De sterkte van het medicijn testen

Strano en andere wetenschappers hebben eerder aangetoond dat kleine, nanometer-sized sensoren, zoals koolstof nanobuisjes, bieden een krachtige manier om minieme hoeveelheden van een stof te detecteren. Koolstof nanobuisjes zijn 50, 000 keer dunner dan een mensenhaar, en ze kunnen binden aan eiwitten die een specifiek doelmolecuul herkennen. Als het doelwit aanwezig is, het verandert het fluorescerende signaal dat door de nanobuis wordt geproduceerd op een manier die wetenschappers kunnen detecteren.

Sommige onderzoekers proberen grote reeksen nanosensoren te exploiteren, zoals koolstof nanobuisjes of halfgeleidende nanodraden, elk aangepast voor een ander doelmolecuul, om veel verschillende doelen tegelijk te detecteren. In de nieuwe studie Strano en zijn collega's wilden unieke eigenschappen onderzoeken die voortkomen uit grote reeksen sensoren die allemaal hetzelfde detecteren.

De eerste functie die ze ontdekten, door middel van wiskundige modellering en experimenten, is dat uniforme arrays de verdeling in bindingssterkte van complexe eiwitten zoals antilichamen kunnen meten. Antilichamen zijn van nature voorkomende moleculen die een sleutelrol spelen in het vermogen van het lichaam om vreemde indringers te herkennen en zich ertegen te verdedigen. In recente jaren, wetenschappers hebben antilichamen ontwikkeld om ziekten te behandelen, vooral kanker. Wanneer die antilichamen binden aan eiwitten die op kankercellen worden gevonden, ze stimuleren het lichaamseigen immuunsysteem om de tumor aan te vallen.

Om antilichaamgeneesmiddelen effectief te laten zijn, ze moeten hun doelwit sterk binden. Echter, het productieproces, die berust op niet-menselijke, gemanipuleerde cellen, genereert niet altijd consistente, uniform bindende batches antilichamen.

Momenteel, farmaceutische bedrijven gebruiken tijdrovende en dure analytische processen om elke batch te testen en ervoor te zorgen dat deze voldoet aan de wettelijke normen voor effectiviteit. Echter, de nieuwe MIT-sensor zou dit proces veel sneller kunnen maken, waardoor onderzoekers niet alleen de productie beter kunnen monitoren en controleren, maar ook om het productieproces te verfijnen om een ​​consistenter product te genereren.

"Je zou de technologie kunnen gebruiken om batches te weigeren, maar idealiter zou je het willen gebruiken in je stroomopwaartse procesontwikkeling om de kweekomstandigheden beter te definiëren, dus dan zou je geen onechte loten produceren, ' zegt Reuel.

Zwakke interacties meten

Een ander nuttig kenmerk van dergelijke sensoren is hun vermogen om zeer zwakke bindingsinteracties te meten, wat ook zou kunnen helpen bij de productie van antilichaamgeneesmiddelen.

Antilichamen zijn meestal bedekt met lange suikerketens via een proces dat glycosylering wordt genoemd. Deze suikerketens zijn nodig om de medicijnen effectief te laten zijn, maar ze zijn extreem moeilijk te detecteren omdat ze zo zwak interageren met andere moleculen. Geneesmiddelproducerende organismen die antilichamen synthetiseren, zijn ook geprogrammeerd om suikerketens toe te voegen, maar het proces is moeilijk te controleren en wordt sterk beïnvloed door de omgevingsomstandigheden van de cellen, inclusief temperatuur en zuurgraad.

Zonder de juiste glycosylering, antilichamen die aan een patiënt worden afgegeven, kunnen een ongewenste immuunrespons opwekken of worden vernietigd door de lichaamscellen, waardoor ze nutteloos zijn.

"Dit is een probleem geweest voor zowel farmaceutische bedrijven als onderzoekers, proberen geglycosyleerde eiwitten te meten door de koolhydraatketen te herkennen, " zegt Strano. "Wat een nanosensorarray kan doen, is het aantal mogelijkheden om zeldzame bindingsgebeurtenissen te detecteren aanzienlijk vergroten. U kunt meten wat u anders niet zou kunnen kwantificeren met een enkele, grotere sensor met dezelfde gevoeligheid."

Deze tool kan onderzoekers helpen bij het bepalen van de optimale omstandigheden voor het optreden van de juiste mate van glycosylering, waardoor het gemakkelijker wordt om consequent effectieve medicijnen te produceren.

Productie in kaart brengen

De derde eigenschap die de onderzoekers ontdekten, is het vermogen om de productie van een interessant molecuul in kaart te brengen. "Een van de dingen die je zou willen doen, is stammen van bepaalde organismen vinden die het medicijn produceren dat je wilt, " zegt Strano. "Er zijn veel manieren om dit te doen, maar geen van hen is gemakkelijk."

Het MIT-team ontdekte dat door de cellen te laten groeien op een oppervlak bedekt met een reeks sensoren van nanometerformaat, ze konden de locatie van de meest productieve cellen detecteren. In dit onderzoek, ze zochten naar een antilichaam geproduceerd door gemanipuleerde menselijke embryonale niercellen, maar het systeem kan ook worden aangepast aan andere eiwitten en organismen.

Zodra de meest productieve cellen zijn geïdentificeerd, wetenschappers zoeken naar genen die die cellen onderscheiden van de minder productieve cellen en ontwikkelen een nieuwe stam die zeer productief is, zegt Strano.

Potentiële toepassingen zoals het monitoren van medicijnproducerende cellen maken de nieuwe technologie spannend, zegt Lara Mahal, een universitair hoofddocent scheikunde aan de New York University, die geen deel uitmaakte van het onderzoeksteam.

"Het is potentieel zeer krachtig als een manier om kolonies te selecteren, " zegt Mahal. "Productie is iets waar mensen erg in geïnteresseerd zijn om te monitoren. Je kunt al deze cellen in dezelfde omgeving laten groeien, toch vertonen ze niet hetzelfde gedrag."

De onderzoekers hebben een prototype van hun sensor gebouwd ter grootte van een koffertje dat ze met Novartis gaan testen. die het onderzoek samen met de National Science Foundation financierde.

"Koolstofnanobuisjes gekoppeld aan eiwitbindende entiteiten zijn interessant voor verschillende gebieden van bioproductie, omdat ze een groot potentieel bieden voor online monitoring van productniveaus en kwaliteit. Onze samenwerking heeft aangetoond dat op koolstofnanobuisjes gebaseerde fluorescerende sensoren voor dergelijke doeleinden toepasbaar zijn, en ik sta te popelen om de rijping van deze technologie te volgen, " zegt Ramon Wahl, een auteur van het artikel en een hoofdwetenschapper bij Novartis.

Het artikel is getiteld "Emergent Properties of Nanosensor Arrays:Applications for Monitoring IgG Affinity Distributions, Zwak geaffilieerde hypermannosylering, en kolonieselectie voor bioproductie."

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.