UCLA-biochemici hebben gespecialiseerde eiwitten ontworpen die zichzelf assembleren om minuscule moleculaire kooien te vormen die honderden keren kleiner zijn dan een enkele cel. De creatie van deze miniatuurstructuren kan de eerste stap zijn in de richting van de ontwikkeling van nieuwe methoden voor medicijnafgifte of zelfs het ontwerpen van kunstmatige vaccins.

"Dit is de eerste beslissende demonstratie van een aanpak die kan worden gebruikt om eiwitmoleculen samen te combineren om een ​​hele reeks nanoschaalmaterialen te creëren, " zei Todd Yeates, een UCLA-hoogleraar chemie en biochemie en lid van het UCLA-DOE Institute of Genomics and Proteomics en het California NanoSystems Institute aan de UCLA.

Gepubliceerd op 1 juni in het tijdschrift Wetenschap , het onderzoek kan worden gebruikt om kooien te maken van een willekeurig aantal verschillende eiwitten, met potentiële toepassingen op het gebied van geneeskunde en moleculaire biologie.

UCLA afgestudeerde student Yen-Ting Lai, hoofdauteur van de studie, gebruikte computermodellen om twee eiwitten te identificeren die konden worden gecombineerd om perfect gevormde driedimensionale puzzelstukjes te vormen. Twaalf van deze gespecialiseerde stukken passen in elkaar om een ​​moleculaire kooi te creëren die slechts een fractie is van de grootte van een virus.

"Als je gewoon twee willekeurige eiwitten met elkaar verbindt, je verwacht een onregelmatig netwerk te krijgen, " zei Yeates, senior auteur van de studie. "Om de geometrie te beheersen, het idee was om een ​​starre verbinding te maken die de twee eiwitten op hun plaats houdt alsof ze delen van een speelgoedpuzzel waren."

De speciaal ontworpen eiwitten grijpen in elkaar om een ​​hol rooster te vormen dat zou kunnen dienen als vat voor medicijnafgifte, hij zei.

"In principe, het zou mogelijk zijn om een ​​herkenningssequentie voor kankercellen aan de buitenkant van de kooi te bevestigen, met een gif of een andere 'magische kogel' erin, "zei Yeates. "Op die manier, het medicijn zou rechtstreeks aan bepaalde doelen zoals tumorcellen kunnen worden afgeleverd."

In dit stadium, de geassembleerde eiwitkooien zijn poreus genoeg dat een medicijn dat erin is geplaatst waarschijnlijk zou lekken tijdens het leveringsproces, zei Lay. Zijn volgende project omvat de bouw van een nieuwe moleculaire kooi met een interieur dat beter zal worden afgesloten.

Een ander gebruik voor de veelzijdige eiwitstructuren zou kunnen zijn als kunstmatige vaccins. Sommige traditionele vaccins gebruiken een inactief oppervlakte-eiwit van een virus om het immuunsysteem van het lichaam te laten denken dat het wordt aangevallen. Deze methode is niet altijd effectief, omdat het eiwit in kwestie soms niet genoeg op het virus lijkt om een ​​sterke reactie van de verdedigers van het lichaam op te wekken.

Echter, door het oppervlak van een moleculaire kooi te versieren met meerdere kopieën van virusidentificerende eiwitten, de kleine structuren kunnen een virus beter nabootsen, het stimuleren van een immuunrespons die nog sterker is dan een traditioneel vaccin en een betere bescherming van de menselijke ontvanger tegen ziekte.

Voordat deze eiwitstructuren in medische toepassingen kunnen worden gebruikt, de moleculaire containers zelf moeten zijn opgebouwd uit mensachtige eiwitten, in plaats van de momenteel gebruikte bacteriële eiwitten die het menselijk lichaam onmiddellijk uit de bloedsomloop zou kunnen verwijderen, zei Yeates.

"Onze eerste uitdaging zal zijn om dit soort ontwerpen te herhalen met moleculen die minder snel een immuunrespons van de gastheer genereren, "zei hij. "Over het algemeen, we willen eiwitten gebruiken die op menselijke eiwitten lijken, zodat het lichaam ze niet als vreemd herkent."

Het idee van het bouwen van een complex, zelf-geassembleerde eiwitstructuren is de ambitie van Yeates sinds hij in 2001 een paper publiceerde waarin voorbereidend werk over deze methode werd geschetst. Toch bleef het concept 10 jaar op een laag pitje totdat Yen-Ting Lai zich bij de onderzoeksgroep van Yeates aansloot. Met drie masteropleidingen - in structurele biologie, bio-informatica en biomedische technologie — Lai had de juiste combinatie van vaardigheden om het onderzoek tot een goed einde te brengen, zei Yeates.

Dit project wordt federaal gefinancierd door de National Science Foundation. Andere co-auteurs zijn onder meer UCLA senior stafwetenschapper Duilio Cascio.

Een tweede doorbraak

Een tweede paper, mede-auteur van Yeates, maakt moleculaire kooien met vergelijkbare ontwerpen, waarbij meerdere kopieën van hetzelfde eiwit als bouwstenen worden gebruikt. De wetenschappers bepalen de vorm van de kooi door de volgorde van aminozuren te berekenen die nodig zijn om de eiwitten onder de juiste hoeken aan elkaar te koppelen. Het onderzoek, ook vandaag gepubliceerd in Wetenschap , het resultaat van een samenwerking tussen het UCLA-team en professor David Baker aan de Universiteit van Washington.

Deze alternatieve methode vertegenwoordigt een meer veelzijdige benadering omdat er slechts één type eiwit nodig is om een ​​structuur te vormen, zei Yeates. Echter, het bedenken van verschillende soorten verbindingen tussen de identieke eiwitten blijft een grote uitdaging. Hoofdauteur Neil King, een postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Washington en een voormalig student van Yeates, nam de talrijke door de computer gegenereerde mogelijkheden en testte elke versie experimenteel totdat hij er een vond die het juiste gedrag produceerde.