Wetenschappers die kankerbehandelingen willen verbeteren, hebben een kleine medicijntransporter gemaakt die zijn vermogen om schadelijke genen tot zwijgen te brengen maximaliseert door het equivalent van een snelweg naar een doelcel te vinden.

De vervoerder, een nanodrager genoemd, is een op lipiden gebaseerde structuur die een stuk RNA bevat. Lipiden zijn vetmoleculen die helpen de structuur van celmembranen te behouden.

Het RNA-segment dat in de drager is ingekapseld, zet een proces in gang om genen tot zwijgen te brengen, waardoor de genen niet in staat zijn om eiwitten te produceren die leiden tot ziekte of andere gezondheidsproblemen.

Hoewel het hoofdbestanddeel van de vervoerder lijkt op bestaande en eerder bestudeerde vervoerders, Wetenschappers van de Ohio State University hebben specifieke hulpmoleculen aan het oppervlak van de drager bevestigd waarvan hun onderzoek suggereert dat ze de effectiviteit van de transporter kunnen verbeteren.

Door de paden te vinden die gelijkwaardig zijn aan snelwegen, vs. paden vergelijkbaar met langzamere lokale routes, om in de cellen te komen, de dragers brengen dan meer tijd door in de delen van de cellen waar ze kunnen oplossen en de RNA-segmenten kunnen afzetten. Deze segmenten, klein interfererend RNA of siRNA genoemd, dan kunnen doelwitgenen voor een langere tijd tot zwijgen worden gebracht.

Recente studies suggereren dat de door de Ohio State ontworpen nanocarrier een zesvoudige afname van de productie van doeleiwitten mogelijk maakt in vergelijking met de genuitschakelingseffecten die het gevolg zijn van het gebruik van eerder geteste transporters.

"We hebben een andere nanocarrier-formulering ontworpen en aangetoond dat deze formulering de cellulaire ingangsroute kan beïnvloeden, wat op zijn beurt van invloed is op hoe lang het siRNA wordt blootgesteld aan het hoofdlichaam van de cel, " zei Chenguang Zhou, een afgestudeerde student in de farmacie aan de Ohio State en hoofdauteur van de studie. "Meer van die blootstelling staat gelijk aan betere en langere genuitschakeling."

Het onderzoek werd geselecteerd voor een 2011 American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) Innovation in Biotechnology Award. Zhou werd uitgenodigd om het werk te presenteren op de recente AAPS National Biotechnology Conference.

De rol van siRNA in cellen is vastgesteld als een belangrijk genregulatiemechanisme dat de potentie heeft om cellen te beschermen tegen indringers, zoals virussen, of om de activiteit van oncogenen die kanker veroorzaken te verminderen. Maar het gebruik van de beschermende eigenschappen van siRNA voor therapeutische doeleinden was moeilijk, deels omdat siRNA te groot en te complex is om door het maagdarmstelsel of de bloedbaan te reizen. Het heeft ook een negatieve lading, zoals de meeste celmembranen, wat betekent dat tenzij het van nature in een cel wordt gegenereerd, het kan zelf niet in cellen doordringen.

Andere onderzoeksgroepen hebben op lipiden gebaseerde nanodragers ontwikkeld. De nanocarrier die Zhou en zijn collega's hebben ontworpen, echter, gebruikt een andere methode - het heeft een speciale samenstelling op het oppervlak waardoor het gemakkelijker in de cel glijdt.

In alle gevallen, een synthetische vorm van siRNA - een die specifiek gerelateerd is aan een doelgen - wordt vervaardigd om de stukjes RNA na te bootsen die in de natuur voorkomen. Het siRNA wordt vervolgens ingekapseld in de nanodrager, die functioneert als een siRNA-afgifteapparaat in doelcellen.

In experimenten in cellen die de effecten van traditionele nanodragers en Zhou's drager vergelijken, een SPANosoom genoemd, de onderzoekers ontdekten dat siRNA geleverd door het SPANosome ongeveer zes keer effectiever was in het tot zwijgen brengen van de activiteit van het doelgen dan het siRNA dat werd getransporteerd door traditionele dragers. De vervoerder van Ohio State verminderde de bijbehorende eiwitproductie met 95 procent, vergeleken met een reductie van 70,6 procent in eiwitten als gevolg van het gebruik van de traditionele drager.

De onderzoekers gingen toen op zoek naar de reden waarom hun drager zo effectief was.

Ze wisten, op basis van eerder onderzoek, dat om zijn rol te vervullen, siRNA moet ontsnappen uit een compartiment in een cel om de blootstelling aan het hoofdlichaam van de cel te maximaliseren. Het moet ook een ander specifiek deel van de cel vermijden waar buitenstaanders worden gedegradeerd en uit elkaar vallen. Dit hele proces wordt farmacokinetiek genoemd.

Om deze activiteit te observeren, de wetenschappers gebruikten geavanceerde fluorescerende beeldvormingstechnieken om te detecteren hoe effectief het siRNA was op verschillende tijdstippen nadat het via verschillende soorten dragers in cellen was geïntroduceerd. Ze ontdekten dat vier uur na introductie in leverkankercellen, het siRNA dat door het SPANosoom werd getransporteerd, had 3,5 keer meer blootstelling aan het cellichaam dan siRNA dat door meer traditionele dragers werd getransporteerd.

"We zagen een correlatieve toename van 3,5 keer meer genuitschakelingsactiviteit, " Zei Zhou. "De reden dat u farmacokinetiek wilt bestuderen, is omdat u de blootstelling en responsrelatie wilt vinden. De reden dat het SPANosome effectiever is, is omdat het een verhoogde blootstelling van siRNA aan het grootste deel van de cel mogelijk maakt."

Omdat siRNA van nature in elke cel kan voorkomen, nanodragers die worden gebruikt om siRNA voor therapeutische doeleinden af ​​te geven, moeten zo zijn ontworpen dat ze alleen de doelcellen binnendringen, zoals tumorcellen of levercellen, om specifieke genen die verband houden met ziekte het zwijgen op te leggen. De onderzoekers gebruikten aanvullende beeldvormingstechnieken om bij te houden hoe hun drager zijn doelcellen vindt.

En hier kwam het snelwegconcept om de hoek kijken. Nanodragers hebben in wezen drie mogelijke paden naar de cel - twee die gelijk zijn aan snelwegen en één die meer lijkt op een langzamere, lokale weg. Het SPANosoom, vanwege zijn ontwerp, gebruikt de snelwegroutes om leverkankercellen binnen te gaan, waardoor de kans kleiner wordt dat het naar delen van de cel wordt gestuurd waar het in stukken wordt gebroken.

Zhou en collega's werken samen met onderzoekers uit de medische en biotechnologische industrie om de SPANosome verder te testen als een potentieel voertuig om medicijnen te leveren voor de behandeling van kanker, vooral bij leverkanker.