Ingenieurs van het MIT en elders hebben de evolutie van individuele cellen in een aanvankelijk goedaardige tumor gevolgd, laten zien hoe de fysieke eigenschappen van die cellen de tumor ertoe aanzetten invasief te worden, of metastatisch.

Het team voerde experimenten uit met een menselijke borstkankertumor die zich in het laboratorium ontwikkelde. Naarmate de tumor groeide en meer cellen verzamelde over een periode van ongeveer twee weken, de onderzoekers zagen dat cellen in het binnenste van de tumor klein en stijf waren, terwijl de cellen aan de periferie zacht en gezwollen waren. Deze zachtere, perifere cellen waren meer geneigd om zich buiten het tumorlichaam uit te strekken, het vormen van "invasieve tips" die uiteindelijk braken om zich elders te verspreiden.

De onderzoekers ontdekten dat de cellen aan de randen van de tumor zachter waren omdat ze meer water bevatten dan die in het midden. De cellen in het centrum van een tumor zijn omgeven door andere cellen die naar binnen drukken, water uit de binnenste cellen persen en in die cellen aan de periferie, door nanometergrote kanalen ertussen die gap junctions worden genoemd.

"Je kunt de tumor zien als een spons, " zegt Ming Guo, assistent-professor werktuigbouwkunde aan het MIT. "Als ze groeien, ze bouwen drukspanningen op in de tumor, en dat zal het water uit de kern naar de cellen aan de buitenkant persen, die in de loop van de tijd langzaam opzwellen en ook zachter worden - daarom zijn ze beter in staat om binnen te vallen."

Toen het team de tumor behandelde om water uit perifere cellen te halen, de cellen werden stijver en hadden minder kans om invasieve tips te vormen. Omgekeerd, toen ze de tumor overspoelden met een verdunde oplossing, dezelfde perifere cellen zwollen op en vormden zich snel lang, takachtige tips die de omgeving binnendrongen.

De resultaten, die het team rapporteert in het journaal Natuurfysica , wijzen op een nieuwe route voor kankertherapie, gericht op het veranderen van de fysieke eigenschappen van kankercellen om de verspreiding van een tumor te vertragen of zelfs te voorkomen.

Guo's co-auteurs zijn onder meer hoofdauteur en MIT-postdoc Yu Long Han, samen met Guoqiang Xu, Zichen Gu, Jiawei zon, Yukun Hao, Staish Kumar Gupta, Yiwei Li, en Wenhui Tang, van MIT; Adrian Pegoraro en Yuan Yuan van de Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences; Hui Li van de Chinese Academie van Wetenschappen; Kaifu Li, Hua Kang, en Lianghong Teng van de Capital Medical University in Peking; en Jeffrey Fredberg van de Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston.

Cell pincet

Wetenschappers vermoeden dat kankercellen die migreren vanuit een hoofdtumor dit deels kunnen doen vanwege hun zachtere, soepeler karakter, waardoor de cellen zich door de labryntische vasculatuur van het lichaam kunnen persen en ver van de oorspronkelijke tumor kunnen prolifereren. Eerdere experimenten hebben aangetoond dat deze zachte, migrerende aard in individuele kankercellen, maar Guo's team is de eerste die de rol van celstijfheid in een geheel onderzoekt, ontwikkelende tumor.

"Mensen hebben lange tijd naar afzonderlijke cellen gekeken, maar organismen zijn meercellig, driedimensionale systemen, " zegt Guo. "Elke cel is een fysieke bouwsteen, en we zijn geïnteresseerd in hoe elke afzonderlijke cel zijn eigen fysieke eigenschappen reguleert, terwijl de cellen zich ontwikkelen tot een weefsel zoals een tumor of een orgaan."

De onderzoekers gebruikten recent ontwikkelde technieken om gezonde menselijke epitheelcellen in 3D te kweken en in het laboratorium om te zetten in een menselijke borstkankertumor. In de loop van de volgende week, de onderzoekers keken toe hoe de cellen zich vermenigvuldigden en samensmolten tot een goedaardige primaire tumor die enkele honderden afzonderlijke cellen omvatte. Meerdere keren per week, de onderzoekers infuseerden het groeiende aantal cellen met plastic deeltjes.

Vervolgens onderzochten ze de stijfheid van elke individuele cel met een optisch pincet, een techniek waarbij onderzoekers een sterk gerichte laserstraal op een cel richten. In dit geval, het team trainde een laser op een plastic deeltje in elke cel, het deeltje op zijn plaats vastzetten, dan een lichte puls geven in een poging het deeltje in de cel te verplaatsen, net als het gebruik van een pincet om een ​​eierschaal uit de omringende dooier te halen.

Guo zegt dat de mate waarin onderzoekers een deeltje kunnen verplaatsen, hen een idee geeft van de stijfheid van de omringende cel:hoe beter het deeltje bestand is tegen verplaatsing, hoe stijver een cel moet zijn. Op deze manier, de onderzoekers ontdekten dat de honderden cellen in een enkele goedaardige tumor een gradiënt van stijfheid en grootte vertonen. De binnenste cellen waren kleiner en stijver, en hoe verder de cellen van de kern verwijderd waren, hoe zachter en groter ze werden. Ze hadden ook meer kans om zich uit te strekken vanaf de bolvormige primaire tumor en vertakkingen te vormen, of invasieve tips.

Om te zien of het veranderen van het watergehalte van cellen hun invasieve gedrag beïnvloedt, het team voegde polymeren met een laag molecuulgewicht toe aan de tumoroplossing om water uit cellen te halen, en ontdekte dat de cellen kromp, werd stijver, en hadden minder kans om weg te migreren van de tumor - een maatregel die metastase vertraagde. Toen ze water toevoegden om de tumoroplossing te verdunnen, de cellen, vooral aan de randen gezwollen, werd zachter, en sneller invasieve tips gevormd.

Als laatste toetsing de onderzoekers verkregen een monster van de borstkankertumor van een patiënt en maten de grootte van elke cel in het tumormonster. Ze observeerden een gradiënt vergelijkbaar met wat ze vonden in hun in het laboratorium afgeleide tumor:cellen in de kern van de tumor waren kleiner dan die dichter bij de periferie.

"We ontdekten dat dit niet alleen gebeurt in een modelsysteem, het is echt, " zegt Guo. "Dit betekent dat we misschien een behandeling kunnen ontwikkelen op basis van het fysieke beeld, om celstijfheid of -grootte te targeten om te zien of dat helpt. Als je de cellen stijver maakt, ze hebben minder kans om te migreren, en dat zou de invasie mogelijk kunnen vertragen."

Misschien ooit, hij zegt, clinici kunnen mogelijk naar een tumor kijken en, op basis van de grootte en stijfheid van cellen, binnenstebuiten, met enige zekerheid kunnen zeggen of een tumor zal uitzaaien of niet.

"Als er een vastgestelde grootte of stijfheidsgradiënt is, je kunt weten dat dit problemen zal veroorzaken, " zegt Guo. "Als er geen verloop is, je kunt misschien gerust zeggen dat het goed is."