Wetenschappers hebben de driedimensionale structuur opgelost van een sleuteleiwit dat betrokken is bij het weerstaan ​​van oxidatieve schade in cellen, en werpen licht op hoe cellen zichzelf verdedigen tegen de constante aanval van reactieve zuurstofsoorten (ROS).

ROS, zoals superoxide en waterstofperoxide, worden geproduceerd als natuurlijke bijproducten van het celmetabolisme en wanneer cellen worden blootgesteld aan externe stressoren zoals straling en toxines. Hoewel ROS een rol speelt bij cellulaire signalering en immuniteit, kunnen buitensporige niveaus oxidatieve stress veroorzaken en eiwitten, lipiden en DNA beschadigen, wat leidt tot celdood en verschillende ziekten.

Een van de belangrijkste verdedigingsmechanismen tegen oxidatieve schade omvat antioxiderende enzymen zoals superoxide-dismutasen (SOD's). In het bijzonder is mangaansuperoxide-dismutase (MnSOD), gelegen in de mitochondriale matrix, een cruciaal enzym dat de omzetting van het superoxideradicaal in waterstofperoxide en zuurstof katalyseert.

Ondanks het belang van MnSOD bij het beschermen van cellen tegen oxidatieve schade, bleef het gedetailleerde moleculaire mechanisme waarmee het deze functie uitvoert onduidelijk. Om deze geheimen te onthullen, heeft een internationaal team van wetenschappers onder leiding van onderzoekers van het RIKEN Center for Sustainable Resource Science (CSRS) en het Institute of Molecular Biology and Genetics (IMBG) de structuur van menselijke MnSOD bepaald.

Met behulp van de modernste cryo-elektronenmicroscopietechnieken hebben de onderzoekers met succes de structuur van menselijke MnSOD gevisualiseerd met een resolutie van 2,8 Å. Deze structuur met hoge resolutie onthulde de precieze rangschikking van de atomen van het eiwit en gaf een gedetailleerd inzicht in de moleculaire architectuur ervan.

De onderzoekers ontdekten dat menselijke MnSOD een homotetramere structuur vormt, met vier identieke subeenheden gerangschikt in een tetraëdrische vorm. Deze organisatie creëert een actieve site op het grensvlak van elk paar subeenheden, waar de superoxide-conversiereactie plaatsvindt.

Bovendien onthulde de structuur een flexibel lusgebied nabij de actieve plaats dat conformationele veranderingen ondergaat bij substraatbinding. Door deze conformationele verandering kan het eiwit op efficiënte wijze superoxidemoleculen vangen en hun omzetting katalyseren, waardoor de beschermende functie tegen oxidatieve stress wordt versterkt.

De bevindingen uit deze studie bieden belangrijke inzichten in het moleculaire mechanisme van MnSOD bij het beschermen van cellen tegen oxidatieve schade. Het begrijpen van deze structurele en mechanistische details zou de weg kunnen vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën om de cellulaire weerstand tegen oxidatieve stress te verbeteren en oxidatieve stress-gerelateerde ziekten te bestrijden.

De studie, getiteld "Cryo-EM-structuur van menselijk mangaan-superoxide-dismutase onthult het moleculaire mechanisme van superoxide-conversie", werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications.