Onderzoekers onder leiding van prof. Wang Lei van het Instituut voor Biofysica van de Chinese Academie van Wetenschappen (CAS) en hun medewerkers hebben het directe doelwit van vinigrol geïdentificeerd als proteïnedisulfide-isomerase (PDI) op het celmembraan. Vinigrol activeert ADAM17-protease door PDI te remmen en leidt vervolgens tot het afstoten van immuunreceptoren TNFR1, waardoor de TNF-α-signalering wordt tegengewerkt.

De studie werd gepubliceerd in Cell Chemical Biology op 31 oktober.

Het natuurlijke product (–)-vinigrol heeft een breed scala aan biologische activiteiten, zoals anti-hypertensie, remming van de aggregatie van bloedplaatjes, enz. Vinigrol kan de signalering van tumornecrosefactor α (TNF-α) tegenwerken.

Gezien de centrale rol van de signaaltransductieroute gemedieerd door TNF-α en zijn receptor TNFR1 in de pathogenese van auto-immuunziekten, is de ontwikkeling van nieuwe krachtige en selectieve kleine molecuulremmers van TNF-α-signalering belangrijk voor de behandeling van reumatoïde artritis. /P>

Het onderzoeksteam ontwierp en synthetiseerde een bioactieve fotoaffiniteitssonde met kleine moleculen, en combineerde deze met op activiteit gebaseerde eiwitprofileringstechnologie om te ontdekken dat PDI het eiwitdoelwit van vinigrol zou kunnen zijn. Het is vermeldenswaard dat de fysiologische processen waarbij PDI betrokken is (zoals HIV-invasie, aggregatie van bloedplaatjes) sterk gerelateerd zijn aan de biologische activiteit van vinigrol.

De onderzoekers voerden vervolgens doelverificatie- en mechanismestudies uit, waaruit bleek dat vinigrol zich bindt aan het b'-domein van PDI en de verschillende activiteiten ervan remt, waaronder reductie, oxidatie, isomerisatie en moleculaire chaperonne. Op cellulair niveau kan vinigrol, vergelijkbaar met de gerapporteerde PDI-remmers en PDI-antilichamen, de door TNF-α geïnduceerde celdood remmen, de proteaseactiviteit van ADAM17 versterken en de splitsing van TNFR1 induceren.

In het door collageen geïnduceerde muismodel voor reumatoïde artritis kan vinigrol de artritische score en gewrichtsschade effectief verminderen door de afgifte van TNFR1 te induceren.

Deze studie toont aan dat het richten op de PDI-ADAM17-signaalmodule om de afgifte van cytokinereceptoren te reguleren een potentiële strategie is voor de behandeling van auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis.

Meer informatie: Yinhua Zhu et al., Fotoaffiniteitslabeling in combinatie met proteomics identificeren dat de PDI-ADAM17-module het doelwit is van (-)-vinigrol om TNFR1-uitscheiding te induceren en reumatoïde artritis bij muizen te verbeteren, Celchemische biologie (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.10.003

Journaalinformatie: Celchemische biologie

Aangeboden door de Chinese Academie van Wetenschappen