Historisch gezien is een van de belangrijkste manieren waarop organische chemici verbindingen hebben onderzocht en gecreëerd, het construeren van een koolstofskelet en het aanbrengen van wijzigingen in de structuur ervan. Maar in plaats van een koolstofskelet helemaal opnieuw op te bouwen om nieuwe verbindingen te maken, hebben wetenschappers van UChicago een nieuwe methode ontwikkeld waarmee ze atomen kunnen invoegen in een reeds bestaand koolstofraamwerk.

De innovatie komt uit een artikel dat onlangs is gepubliceerd in Science , door Rui Zhang, een vijfdejaars student aan het Guangbin Dong Lab. Zhang ontwikkelde, met hulp van student Tingting Yu, een nieuwe 'hook and slide'-strategie die belooft de medicinale chemie te optimaliseren.

"Het zou kunnen leiden tot snelle toegang tot verschillende kandidaat-geneesmiddelen en daardoor veel tijd kunnen besparen in het geneesmiddelenontdekkingsproces", aldus Zhang.

Homologatie

In mei 2021 begon Zhang te werken aan een probleem dat te maken had met de manier waarop wetenschappers nieuwe moleculen creëren.

Door de structuur van moleculen op een systematische manier aan te passen, kunnen wetenschappers onderzoeken hoe deze veranderingen de eigenschappen beïnvloeden van de stoffen waarmee ze werken, wat een nuttig hulpmiddel oplevert om moleculen af ​​te stemmen op specifieke behoeften in verschillende toepassingen. Dit is vooral relevant op gebieden als de ontwikkeling van geneesmiddelen, waar de identificatie van nieuwe leads potentieel levens kan redden.

Concreet wilde Zhang het homologatieproces met amiden succesvol realiseren, een probleem dat het veld bezighield en dat nog moest worden opgelost.

Homologatie is een van de belangrijkste strategieën voor moleculaire modificatie.

Bij homologatie bouwen wetenschappers een familie van verwante moleculen waarbij elk lid een langere structuur heeft dan de vorige. Eenmaal geïdentificeerd, voegen ze specifieke bouwstenen toe, vaak methyleengroepen genoemd. Hoe efficiënt dit proces ook is, toen onderzoekers jarenlang probeerden amiden te homologeren, een verbinding die voorkomt in eiwitten en formidabele polymeren zoals plastics, stuitten ze op weerstand en moeilijkheden. Vergeleken met andere functionele groepen zijn amiden moeilijk gebleken omdat ze laconiek inert zijn, waardoor ze moeilijk te activeren en dus moeilijk te manipuleren zijn.

Geïnspireerd door de technische uitdaging was Zhang niet tevreden met het simpelweg overwinnen van de moeilijkheid, maar met het vinden van nieuwe manieren om het goed te doen.

"Er zijn geen bestaande methoden om amiden te homologeren", zegt professor Guangbin Dong, tevens auteur van het onderzoek. "Ons doel was om afstembare homologatie te bieden, zodat we een koolstofeenheid van vrijwel elke lengte kunnen invoegen."

Haak en schuif

Waar eerdere methoden niet de gewenste resultaten opleverden, kon Zhang het proces voltooien en nog wat.

Met wat Dong omschrijft als een ‘hook and slide-strategie’ vonden ze de sleutel om niet alleen de band te activeren, maar ook om het homologatieproces afstembaar te maken.

Toen Zhang de activatiemethode eenmaal onder de knie had, besteedde hij nog eens twee jaar aan het verfijnen van het project, waarbij hij verschillende omstandigheden doorzocht en efficiëntere manieren vond om te activeren en banden te creëren.

Met de publicatie in Science , hij heeft nu het gevoel dat zijn werk eindelijk zijn vruchten heeft afgeworpen.

"We hebben nieuwe kennis opgedaan over hoe we deze zeer inerte koolstof-koolstofbinding kunnen verbreken en we hopen dat dit het veld kan inspireren om meer van deze inerte chemische bindingsactivering te onderzoeken," zei Zhang. "We hopen dat dit de gemeenschap vertelt dat als je de strategie goed ontwerpt en deze een geweldige katalysator heeft, zelfs een inerte band kan worden gemanipuleerd."

Meer informatie: Rui Zhang et al., Rhodium katalyseerde de homologatie van afstembare amides via een hook-and-slide-strategie, Wetenschap (2023). DOI:10.1126/science.adk1001

Journaalinformatie: Wetenschap

Aangeboden door Universiteit van Chicago