In een baanbrekend onderzoek hebben onderzoekers een voorheen onbekende conformationele toestand onthuld van een cruciaal transporteiwit, OxlT, dat een cruciale rol speelt bij het voorkomen van de vorming van nierstenen. Deze ontdekking, bereikt door middel van geavanceerde computationele methoden, biedt nieuwe inzichten in de eiwitfunctie en potentiële therapeutische doelen.

Eiwitten zijn de bouwstenen van het leven en vervullen essentiële functies in elk levend organisme. Transporteiwitten, zoals OxlT, zijn bijzonder belangrijk omdat ze vitale stoffen door celmembranen transporteren. OxlT, aangetroffen in de oxalaatafbrekende bacterie Oxalobacter formigenes, speelt een belangrijke rol bij het beheersen van de oxalaatniveaus in het menselijk lichaam.

Een teveel aan oxalaat kan leiden tot nierstenen, een pijnlijk en veel voorkomend gezondheidsprobleem. Het begrijpen van de functie van OxlT is cruciaal, maar tot nu toe ontbrak het wetenschappers aan uitgebreide kennis van de verschillende structurele toestanden ervan, met name de naar binnen open conformatie, een cruciaal onderdeel van het transportmechanisme.

Deze studie, geleid door Jun Ohnuki en zijn collega's, maakte gebruik van geavanceerde computertechnieken om de dynamiek van het OxlT-eiwit te simuleren. Ze gebruikten Gaussiaanse versnelde moleculaire dynamica (GaMD) en AlphaFold2, een baanbrekend hulpmiddel voor machinaal leren, om de structuur en functie van OxlT te onderzoeken. Het artikel, "Accelerated Molecular Dynamics and AlphaFold Uncover a Missing Conformational State of Transporter Protein OxlT", is gepubliceerd in The Journal of Physical Chemistry Letters .

Het team voorspelde met succes de ongrijpbare, naar binnen open conformatie van OxlT, een belangrijke stap in het begrijpen van de volledige functionele cyclus. Deze conformatie onthulde dat OxlT in deze toestand de voorkeur geeft aan binding aan formiaat boven oxalaat, een cruciaal aspect van zijn rol in het beheer van oxalaat.

Bovendien identificeerde het onderzoek specifieke aminozuurresiduen die cruciaal zijn voor deze conformationele transitie, een bevinding die bredere implicaties zou kunnen hebben voor het begrijpen van de eiwitdynamiek.

De implicaties van dit onderzoek reiken verder dan een enkel eiwit. De methodologie en inzichten die uit dit onderzoek zijn verkregen, bieden een sjabloon voor het onderzoeken van de dynamiek van andere eiwitten, met name transporteiwitten, die vaak het doelwit zijn van therapeutische medicijnen.

Het op een gedetailleerd niveau begrijpen van deze eiwitten kan leiden tot de ontwikkeling van effectievere behandelingen voor een verscheidenheid aan aandoeningen. Bovendien illustreert dit onderzoek de kracht van het combineren van computationele biologie met machinaal leren, een snel evoluerend veld dat belooft veel van de meest uitdagende mysteries van de biologie te ontsluiten.

Door een cruciale leemte in ons begrip van het OxlT-eiwit op te vullen, draagt ​​deze studie niet alleen bij aan potentiële vooruitgang in de preventie van nierstenen, maar maakt ze ook de weg vrij voor toekomstige doorbraken in biomedisch onderzoek.

Het onderzoeksteam bestaat uit Jun Ohnuki, Titouan Jaunet-Lahary en Kei-ichi Okazaki van het Research Center for Computational Science van het Institute for Molecular Science (IMS), NINS. Het team wordt compleet gemaakt door Atsuko Yamashita van de Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences aan de Okayama University.

Meer informatie: Jun Ohnuki et al., Accelerated Molecular Dynamics en AlphaFold ontdekken een ontbrekende conformationele staat van Transporter Protein OxlT, The Journal of Physical Chemistry Letters (2024). DOI:10.1021/acs.jpclett.3c03052

Journaalinformatie: Journal of Physical Chemistry Letters

Aangeboden door Nationale Instituten voor Natuurwetenschappen