In een studie gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences , beschrijven onderzoekers van Umeå een natuurlijk productachtig molecuul, Tantalosin, dat de interactie tussen twee eiwitten remt in complexen die de membranen in de cel opnieuw vormgeven.

De bevindingen leiden tot een dieper begrip van hoe membraanremodellering werkt in menselijke cellen en tot de toekomstige ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

"Onze studie is een goed voorbeeld om kleine moleculen te gebruiken als waardevolle chemische hulpmiddelen voor het begrijpen van complexe biologische mechanismen. Ik ben blij dat ik een fantastische samenwerking kan coördineren met collega's in Umeå, Stockholm en Duitsland", zegt Yaowen Wu, professor aan de afdeling Scheikunde van Umeå Universiteit.

Membranen van cellen zijn gemaakt van lipiden en eiwitten en dienen als barrièrefunctie voor cellen en intracellulaire organellen. Membranen van cellen zijn zeer dynamische mozaïek-vloeistofstructuren die voortdurend hervormd worden. Het endosomale sorteercomplex dat nodig is voor transport (ESCRT) is belast met het hermodelleren van membranen in de cel. De ESCRT-machinerie komt samen op de plek in de cel waar de membranen moeten worden vervormd en vormt vervolgens spiraalvormige eiwitpolymeren die de celmembranen kunnen samentrekken en afknijpen.

Eerder identificeerden professor Yaowen Wu en zijn groep, in samenwerking met het laboratorium van professor Herbert Waldmann aan het Max Planck Instituut Dortmund in Duitsland, een chemisch molecuul, tantalosine, dat een fenotype zoals autofagie induceert:een zelfetend proces in de cel.

Tantalosine is een synthetisch molecuul geïnspireerd op alkaloïden uit de medische plant Kina. Het team observeerde een zeer interessant fenomeen in de cel behandeld met Tantalosin en onderzocht verder het moleculaire mechanisme hoe Tantalosine in de cel werkt. In samenwerking met de kernfaciliteit voor chemische proteomics van het SciLifeLab in het Karolinska Instituut heeft het team potentiële cellulaire doelwitten van tantalosine nauwkeurig onderzocht.

"Tot onze verbazing ontdekten we dat geen van de autofagiegerelateerde eiwitten op de lijst met potentiële doelwitten stond. Het IST1-eiwit in ESCRT-complexen werd echter geïdentificeerd en gevalideerd als het cellulaire doelwit van Tantalosin. We waren enthousiast om te werken aan het ontcijferen van dit onverwachte verband tussen ESCRT-complexen en autofagie', zegt eerste auteur Anastasia Knyazeva, die onlangs haar doctoraat behaalde aan de afdeling scheikunde van de Universiteit van Umeå.

De onderzoekers karakteriseerden het mechanisme met behulp van een reeks biochemische en celbiologische methoden. Toen ze de eiwit-eiwitinteractie in oplossing bestudeerden, ontdekten ze dat tantalosine de interactie tussen IST1 en zijn bindingspartner CHMP1B volledig stopt.

"Vervolgens hebben we deze twee eiwitten nader bekeken met behulp van een transmissie-elektronenmicroscoop in samenwerking met Kasturika Shankar, een promovendus van het laboratorium van Lars-Anders Carlson aan de Universiteit van Umeå. Intrigerend genoeg verstoort tantalosine de vorming van geordende IST1-CHMP1B-filamenten. ”, legt Shuang Li uit, co-eerste auteur van het artikel en postdoctoraal onderzoeker aan de afdeling Scheikunde van de Universiteit van Umeå.

Bovendien keken de onderzoekers in de cel en ontdekten dat tantalosine snel de recycling van celoppervlakreceptoren naar het celoppervlak verstoort. Deze eigenschap zou potentieel gunstig kunnen zijn voor de behandeling van bepaalde soorten kanker die worden veroorzaakt door receptoren op het celoppervlak.

In deze studie ontdekten de onderzoekers dat LC3-eiwit, dat meestal een kenmerk is van autofagie, tijdens de behandeling met tantalosine aan de endosomale membranen is gekoppeld. Interessant genoeg werd de canonieke autofagische afbraak niet waargenomen. In plaats daarvan ontdekten ze dat het proces een niet-canoniek autofagiepad volgt.

"Wij geloven dat tantalosine een uniek molecuul kan zijn dat het begrip van nieuwe functies van niet-canonieke conjugatie van LC3 aan endosomale membranen vergemakkelijkt. We hopen dat verdere studies de rol van LC3-membraanconjugatie en de bijbehorende eiwitten in membraanvervormingsprocessen zullen onthullen", zegt Knyazeva .

Meer informatie: Anastasia Knyazeva et al, Een chemische remmer van de IST1-CHMP1B-interactie schaadt de endosomale recycling en induceert niet-canonieke LC3-lipidatie, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2317680121

Journaalinformatie: Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen

Aangeboden door Umea Universiteit