Mycobacterium tuberculosis, de veroorzaker van tuberculose, blijft wereldwijd de belangrijkste oorzaak van infectieziekten en treft ongeveer een kwart van de wereldbevolking. Behandeling van infecties is problematisch vanwege de opkomst van resistente stammen; Helen Zgurskaya, professor aan de Universiteit van Oklahoma, een expert in antibioticaresistentie, leidt echter onderzoek naar nieuwe potentiële therapeutische behandelingen voor de ziekte.

Zgurskaya, een George Lynn Cross Research Professor in het Department of Chemistry and Biochemistry in het Dodge Family College of Arts and Sciences, is de corresponderende auteur van het artikel "Proton transfer activity of the reconstitueerde MmpL3 wordt gemoduleerd door substraatmimics en remmers", gepubliceerd in Procedures van de National Academy of Sciences .

"Dit is een van de meest angstaanjagende infectieziekten die wereldwijd miljarden mensen treft", zei Zgurskaya. "Net als veel andere bacteriële infecties wordt het steeds resistenter tegen antibiotica. Momenteel vereist de behandeling een combinatie van antibiotica die patiënten zes maanden lang gebruiken, maar stel je nu voor dat de ziekte niet reageert op de behandeling. We hebben geen therapeutische opties meer voor deze infectie, en we hebben nieuwe medicijnen nodig. Het artikel dat we hebben gepubliceerd, is gericht op het begrijpen hoe recent ontdekte nieuwe remmers de ziekteverwekker doden."

Het team van onderzoekers, waaronder Casey Stevens, Ph.D., postdoctoraal onderzoeksmedewerker Svitlana Babii en onderzoeksassistent-professor Jitender Mehla, bestudeerde de MmpL3-transporter en zijn analogen die belangrijk zijn voor de fysiologie van Mycobacterium tuberculosis en de ontdekking van antimycobacteriële geneesmiddelen. Deze transporters zijn van cruciaal belang voor het samenstellen van het bacteriële buitenmembraan dat nodig is voor bacteriegroei en resistentie tegen antibiotica. In deze studie hebben onderzoekers met succes MmpL3 en zijn analogen gezuiverd en gereconstitueerd in kunstmatige membranen. Ze genereerden ook een reeks substraatnabootsers en remmers die specifiek zijn voor deze transporters en analyseerden hun activiteiten en eigenschappen.

Onderzoekers ontdekten dat alle gereconstitueerde eiwitten de translocatie van protonen over membranen vergemakkelijken, maar de bestudeerde MmpL3-analogen verschillen dramatisch in hun reacties op pH en interacties met substraatnabootsers en indol-2-carboxamideremmers. Hun resultaten suggereren verder dat sommige remmers de transportactiviteit van MmpL3 en zijn analogen afschaffen door remming van protontranslocatie.

De studie biedt een biochemische basis voor het begrijpen van het mechanisme van deze transporters en hun remming door verbindingen met kleine moleculen die de ontwikkeling van nieuwe effectieve antibiotica zullen vergemakkelijken.

Zgurskaya verwacht dat de volgende stap zou zijn om de methoden en technieken te gebruiken die het team heeft ontwikkeld om andere remmers te analyseren om de meest effectieve remmers te identificeren, die hopelijk vervolgens in klinische proeven zullen worden opgenomen.

Voor dit onderzoek werkte het OU-team samen met wetenschappers van de Colorado State University, Creighton University en het Georgia Institute of Technology. + Verder verkennen

Nieuwe techniek maakt identificatie mogelijk van potentiële medicijnen om resistente bacteriën te bestrijden