Pancreaskanker is een buitengewoon kwaadaardige tumor in het spijsverteringsstelsel en de vijfjaarsoverleving is iets meer dan 10%. Metabolische veranderingen zijn een van de kenmerken van tumorcellen. Oncogene Kras-geactiveerde pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) cellen zijn sterk afhankelijk van een onconventionele glutamine (Gln) katabole route om celgroei te ondersteunen.

In de conventionele route wordt Gln eerst omgezet in aspartaat (Asp), dat van de mitochondriën naar het cytosol wordt getransporteerd, waar het achtereenvolgens door aspartaattransaminase 1 (GOT1), MDH1 en appelzuurenzym 1 (ME1) wordt omgezet in pyruvaat en NADPH. Deze route is van cruciaal belang voor PDAC-cellen om redox-homeostase te behouden en is vereist voor cellulaire proliferatie en tumorgroei in vivo. Daarom kan een inzichtelijk begrip van dit regulerende mechanisme een nieuwe weg openen voor de klinische behandeling van PDAC.

Het onderzoeksteam onder leiding van prof. Zhou Ruhong en prof. Yi Wen van het Zhejiang University College of Life Sciences publiceerde een artikel in het tijdschrift Nature Chemical Biology op 25 juli. Dit artikel onthult dat O-GlcNAcylering bijdraagt ​​aan de groei van alvleesklierkanker door de metabole activiteit van malaatdehydrogenase 1 (MDH1) te reguleren. Deze bevinding heeft enorme implicaties voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor pancreastumoren.

Het team heeft relevant onderzoek gedaan. Hun studie toont aan dat Kras-mutatie cellulaire O-gebonden β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) induceert, een veel voorkomende vorm van eiwitglycosylering. Malaatdehydrogenase-1 (MDH1), een sleutelenzym in de glutamine-katabole route, wordt positief gereguleerd door O-GlcNAcylering op serine-189 (S189).

Moleculaire dynamische simulaties suggereren dat S189-glycosylering op monomeer MDH1 de stabiliteit van de substraatbindende pocket verbetert en de substraatinteracties versterkt door als moleculaire lijm te dienen. Uitputting van O-GlcNAcylering vermindert de MDH1-activiteit, schaadt het glutaminemetabolisme, maakt PDAC-cellen gevoelig voor oxidatieve stress, vermindert celproliferatie en remt tumorgroei bij naakte muizen. Bovendien zijn de O-GlcNAcylation-niveaus van MDH1 verhoogd in klinische PDAC-monsters.

De identificatie van specifieke routes en eiwitten met een unieke afhankelijkheid van O-GlcNAc is onmisbaar voor het ontwikkelen van gerichte therapieën. De studie van prof. Zhou en prof. Yi et al. onthult dat MDH1-glycosylering klaar is om de unieke Gln-metabole route in PDAC te reguleren, waardoor het potentieel wordt benadrukt om in te grijpen in MDH1-glycosylering als een therapeutische strategie tegen PDAC. + Verder verkennen

Wetenschappers ontdekken molecuul dat alvleesklierkankercellen doodt