Een studie uitgevoerd door onderzoekers van het Institute for Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC-CSIC) van de Spanish National Research Council (CSIC) in samenwerking met Stony Brook University (VS) stelt een nieuwe strategie voor voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen op basis van de remming van tyrosinekinase-enzymen, moleculen die veel cellulaire processen activeren en activeren. De resultaten zijn gepubliceerd in de Chemie — een Europees tijdschrift .

De nieuwe benadering is gebaseerd op de regulatie van de signaalcascade van tyrosinekinasen, en zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van verbeterde en selectievere onderzoeksinstrumenten, diagnose of behandeling van sommige ziekten.

Tyrosinekinasen zijn een reeks enzymen die essentieel zijn voor de communicatie tussen de cellen van ons lichaam, die biochemische reacties veroorzaken die belangrijk zijn voor het leven. "De disfunctie van deze enzymen is gerelateerd aan ernstige ziekten zoals diabetes, sommige neurologische aandoeningen en vele soorten kanker, " legt Ignacio Alfonso uit, een onderzoeker bij de IQAC-CSIC.

Tyrosinekinasen activeren verschillende signaalroutes

Celsignalering is het proces waarmee cellen communiceren. In de cel zijn er veel soorten receptoren of specifieke eiwitten die de door het lichaam gesynthetiseerde eiwitten herkennen en de cel erop laten reageren. Een van de belangrijkste zijn tyrosinekinasen.

"Cellen ontvangen signalen uit de omgeving wanneer een molecuul (een hormoon, bijvoorbeeld) bindt aan een van deze receptoren. De receptor herkent het molecuul en veroorzaakt een reeks chemische reacties, " legt Alfonso uit. Hierdoor kunnen cellen werken om vitale functies van het lichaam te controleren, zoals celvermeerdering of -vernietiging. Elk proces heeft zijn eigen signaleringspad. Nadat het eerste molecuul in de signaalroute het signaal heeft ontvangen, een ander molecuul wordt geactiveerd, dan nog een en nog een, enzovoort gedurende de hele signaleringscascade totdat de cellulaire functie is vervuld. "De abnormale activering van signaalroutes kan leiden tot ziekten, zoals kanker, ", zegt de onderzoeker.

Kinasen zijn een familie van moleculen die veel verschillende signaalroutes activeren, wat inhoudt dat ze zelf aan al deze processen deelnemen. "Als u een van deze processen wilt vermijden, een onderzoeksstrategie is om kinasen te remmen, ze te blokkeren met synthetische moleculen. Maar deze strategie is niet erg selectief, aangezien andere belangrijke routes remmend kunnen zijn, " waarschuwt Alfonso. In feite, de overeenkomst tussen kinasen en hun functionele veelzijdigheid (dezelfde kinase werkt op verschillende moleculen en is betrokken bij verschillende processen) heeft het moeilijk gemaakt om specifieke remmers te ontwerpen om pathologische situaties te moduleren of verschillende functies te ontleden in fundamenteel onderzoek.

Doel:de plaats waar kinasen werken

Het is hier waar dit werk een alternatieve strategie voorstelt:de kinasen niet remmen, maar om de moleculen waarop de kinasen werken te bedekken en te blokkeren. Het hulpmiddel hiervoor zouden kunstmatige synthetische receptoren zijn, dat is, synthetische moleculen die de plaats zouden beschermen waar de kinasen hun werking uitoefenen. "Onze groep heeft moleculen ontworpen die een interactie aangaan met de substraten van het kinase, en niet met de kinase, " legt Alfonso uit. "We hebben kunstmatige moleculaire kooien gemaakt, ' bestaande uit pseudopeptiden, die de activiteit van deze enzymen kunnen moduleren, ’ verduidelijkt de onderzoeker.

"Deze complementaire benadering maakt de weg vrij voor selectieve modulatie van een individuele kinase-gestimuleerde signaalroute, zonder te interfereren met andere functies van het kinase, " legt Todd Miller van Stony Brook University uit. "Deze technologie zou onderzoekers in staat stellen om de bijdragen van specifieke signaalroutes in de cellulaire functie te ontleden."

Ondanks dat het een proof-of-concept studie is, de resultaten van deze studie zouden kunnen leiden tot selectievere modulatoren/remmers van deze kinasen die zouden worden gebruikt als onderzoeksinstrumenten voor een volledig begrip van dit complexe communicatienetwerk. "Deze aanpak genereert basiskennis, die essentieel kunnen zijn om de belangrijkste biologische functies en de oorsprong van veel ziekten beter te begrijpen, " concludeert Dr. Alfonso.