Vanwege de COVID 19-pandemie en de daarmee gepaard gaande intensieve zoektocht naar therapieën en vaccins, de chemische stofklasse van nucleosiden staat enorm in de belangstelling. Natuurlijke en synthetische nucleosiden hebben een antivirale werking en kunnen fungeren als bouwstenen van ribonucleïnezuren (RNA). Wanneer opgenomen in RNA, nieuwe interacties binnen het macromolecuul resulteren met positieve gevolgen voor stabiliteit en biologische effectiviteit.

In de medicinale chemie, de moleculaire familie van koolstof (C)-nucleosiden is bijzonder in trek. Deze verschillen van de van nature vaker voorkomende stikstof (N)-nucleosiden - de klassieke bouwstenen van RNA - in de manier waarop de suiker is gekoppeld aan de zogenaamde nucleïnebase. In plaats van een koolstof-stikstofbinding, C-nucleosiden hebben een koolstof-koolstofbinding. Dit is biochemisch veel stabieler en geeft actieve ingrediënten een langere biologische halfwaardetijd. Voor de eerste keer, twee onderzoekers van de Technische Universiteit van Graz en het acib-competentiecentrum (Oostenrijks Centrum voor Industriële Biotechnologie) zijn er nu in geslaagd om met behulp van enzymen biokatalytisch C-nucleosiden te produceren. De concrete resultaten zijn gepubliceerd in Natuurcommunicatie .

Ja tegen het enzym YeiN

Bernd Nidetzky, hoofd van het Institute of Biotechnology and Bioprocess Engineering aan de TU Graz en tegelijkertijd wetenschappelijk directeur van het Oostenrijkse centrum voor industriële biotechnologie (acib), en Martin Pfeiffer van acib ontdekten en karakteriseerden in een studie het enzym YeiN, die de twee nucleosidebouwstenen ribose-5-fosfaten en uracil kunnen verbinden door middel van een specifieke koolstofbinding. Zij zijn de eerste onderzoekers wereldwijd die een enzym aantonen dat een geschikte biokatalysator is voor de aanmaak van C-nucleosiden.

Efficiënte en milieuvriendelijke productie

Met behulp van de katalysatorkracht van YeiN was het in Graz gevestigde bedrijf in staat om verschillende derivaten van het belangrijke C-nucleoïde pseudouridine te produceren. Ze konden ook aantonen dat een van deze derivaten in RNA kan worden ingebouwd en zo de modificatie van RNA mogelijk maakt. Dit is met name relevant voor de productie van op RNA gebaseerde therapeutische producten, aangezien de opname van pseudouridine in het RNA de stabiliteit en de halfwaardetijd verhoogt en zo de effectiviteit van therapeutisch RNA verbetert, zoals een vaccin. "In onze studie laten we zien dat pseudouridine biokatalytisch kan worden geproduceerd. Vergeleken met een puur chemische synthese, dit is een veel efficiëntere manier, omdat er minder reactiestappen en geen giftige chemicaliën nodig zijn. De biokatalytische productie van C-nucleosiden is daarom een ​​zeer sterke, elegant alternatief voor klassieke chemische synthese en zelfs superieur in termen van efficiëntie, " zegt Bernd Nidetzky. Op basis van de bevindingen gepubliceerd in Natuurcommunicatie , er kan nu onderzoek gedaan worden om het substraatspectrum van YeiN uit te breiden. Het doel? De biokatalytische synthese van andere relevante C-nucleosiden.

RNA-vaccins

De eerste uitgebreide vaccinaties tegen COVID-19 met RNA-vaccins lopen al een paar dagen. Deze volledig nieuwe vaccins bevatten genetische informatie van de ziekteverwekker en zetten cellen ertoe aan een viraal eiwit te produceren, die vervolgens wordt aangeboden aan het immuunsysteem. De daaropvolgende immuunreactie beschermt het lichaam tegen een daadwerkelijke virusinfectie. Als iemand al besmet is met het virus, antivirale middelen kunnen voorkomen dat het virus zich vermenigvuldigt.

Het op C-nucleoside gebaseerde medicijn Remdesivir heeft deze noodzakelijke antivirale eigenschappen en is effectief tegen een aantal RNA-virussen, waaronder corona- en ebola-virussen. Het actieve ingrediënt heeft voorwaardelijke goedkeuring gekregen in de EU voor de behandeling van COVID-19-patiënten. De biokatalytische productie van C-nucleosiden zou een verdere impuls kunnen geven aan deze nieuwe hoop, evenals aan RNA-vaccins op basis van C-nucleosiden.