Voor eiwitmoleculen die bijdragen aan het metabolisme, interacties met andere componenten van hun metabole route kunnen cruciaal zijn. Wetenschappers van het Max Planck Instituut voor Ontwikkelingsbiologie in Tübingen hebben nu een natuurlijk enzymcomplex onderzocht dat bestaat uit 10 enzymen met vijf verschillende activiteiten. Ze ontdekten dat de moleculaire architectuur verrassend compact is, maar biedt individuele enzymen maximale bewegingsvrijheid, wat nieuwe perspectieven opent voor de ontdekking van geneesmiddelen. De wetenschappers hebben hun resultaten gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie .

In leerboeken, metabole routes lijken altijd een beetje op werk aan de lopende band. Het ene enzym volgt het andere op als parels aan een touwtje. Tussenproducten worden afgevoerd of van het ene station naar het andere doorgegeven. "Echter, in de cel, dit gebeurt vaak niet zo ordelijk, " zegt Marcus Hartmann, groepsleider bij het Max Planck Instituut voor Ontwikkelingsbiologie. "De afzonderlijke componenten van een metabolische route kunnen zich in verschillende gebieden in de cel bevinden, en in de meeste gevallen het wordt niet begrepen, of en hoe ze samenkomen om geordende structuren te vormen."

Om de functie en dynamiek van metabole routes te begrijpen, wetenschappers kijken ook naar de interactie en hiërarchieën van de afzonderlijke componenten. Dit is de enige manier om het totaalbeeld te vatten.

Met dit in gedachten, Hartmann en zijn team hebben een verder goed onderzocht shikimate-pad onderzocht. Het komt voor in planten en micro-organismen, inclusief pathogene schimmels en parasitaire protisten zoals de pathogenen die toxoplasmose of malaria veroorzaken. Een van zijn taken is het synthetiseren van de voorlopers van de aminozuren fenylalanine, tyrosine en tryptofaan, die essentieel zijn bij dieren en mensen. Deze route heeft onlangs ook aandacht gekregen als doelwit van het beruchte herbicide glyfosaat.

De onderzoekers uit Tübingen merkten op dat hoewel de meeste enzymen van de shikimaatroute afzonderlijk aanwezig zijn in planten- en bacteriële cellen, bij schimmels en protisten, vijf van de zeven componenten zijn gecombineerd in een groot enzymcomplex dat bekend staat als AROM. "We wilden weten hoe dit grote complex is gestructureerd en wat de voordelen van de architectuur kunnen zijn, ", zegt Hartmann. "Bijvoorbeeld, als katalyse efficiënter is in dit complex."

De wetenschappers slaagden erin een kristalstructuur van het gehele eiwitcomplex op te lossen. Ze ontdekten dat de vijf enzymcomponenten, elk in twee exemplaren, assembleren tot een compacte structuur met in totaal 10 componenten in een zeer kleine ruimte. "Zo'n compacte architectuur hadden we niet verwacht, ", zegt Hartmann. "Veel enzymen van de shikimaatroute hebben eigenlijk heel wat bewegingsruimte nodig voor hun werk."

Dankzij de ingenieuze architectuur, echter, de beschikbare ruimte in het AROM-complex is voldoende. Hartmann zegt dat hoewel de kristalstructuur slechts een statische momentopname van het complex vertegenwoordigt, "de afzonderlijke componenten zijn zo goed bestudeerd dat we in een computermodel kunnen simuleren hoe ze zich binnen het complex bewegen."

Het bleek dat de benodigde bewegingsvrijheid voor de afzonderlijke enzymen zodanig is afgestemd dat ze onafhankelijk van elkaar kunnen bewegen zonder botsingen. "We hebben eigenlijk geen bewijs voor enige coördinatie van de individuele enzymbewegingen, " zegt Harshul Arora Verasztó, eerste auteur van de studie. "Het is meer een georganiseerde chaos."

Nader onderzoek heeft aangetoond dat alleen een clustering van enzymen - om het AROM-complex te vormen - niet voldoende is om geen katalytisch voordeel te bieden voor de shikimate-route van schimmels en protisten - althans op basis van de huidige gegevens. "Een vergelijking onder laboratoriumomstandigheden heeft aangetoond dat de doorvoer van het complex niet hoger is dan die van de verspreide individuele enzymen, ", zegt Hartmann. "Voor biotechnologen die de efficiëntie van katalytische cascades proberen te optimaliseren via de clustering van enzymen, dit is misschien verrassend nieuws."

In de eerste plaats, de resultaten die door de Tübingen-wetenschappers zijn verkregen, dragen bij aan fundamenteel onderzoek - om inzicht te krijgen in hoe enzymen en in het bijzonder enzymcomplexen functioneren in metabole routes. Echter, ze openen ook volledig nieuwe perspectieven voor de ontdekking van geneesmiddelen. "In dit verband, de strakke opstelling van de bijzonder flexibele enzymcomponenten binnen het AROM-complex is zeer interessant, ’, legt Hartmann uit.

In de meeste gevallen, drugsaanval op de katalytische centra, op de plaatsen waar enzymen hun reacties uitvoeren. "Voor het AROM-complex, het is denkbaar om medicijnen te ontwikkelen die als een wig tussen de enzymatische componenten werken om ze te blokkeren." Deze aanpak zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van remmers die alleen werken op schimmels of protisten, zoals de ziekteverwekkers die toxoplasmose of malaria veroorzaken, maar belemmer de shikimate-route van planten en bacteriën niet.