Dopamine, een chemische stof die berichten verzendt tussen verschillende delen van de hersenen en het lichaam, speelt een sleutelrol bij een verscheidenheid aan ziekten en gedragingen door interactie met receptoren op cellen. Maar ondanks hun belang in fysiologie en pathologie, de structuur van deze receptoren ingebed in een fosfolipidemembraan - hun natuurlijke omgeving op het celoppervlak - was onbekend. Een nieuwe studie onder leiding van UT Southwestern-onderzoekers onthult de structuur van de actieve vorm van één type dopaminereceptor, bekend als D2, ingebed in een fosfolipidemembraan.

Deze baanbrekende bevindingen, vandaag gepubliceerd in Natuur , zou implicaties kunnen hebben voor fundamenteel onderzoek en voor het ontwerpen van geneesmiddelen voor de behandeling van aandoeningen waarbij de D2-receptor een fundamentele rol speelt, waaronder de ziekte van Parkinson, psychose, en verslaving.

Studieleider Daniel Rosenbaum, doctoraat, een universitair hoofddocent biofysica en biochemie aan het UT Southwestern Medical Center, legt uit dat slechts één eerdere studie de structuur van de D2-receptor had opgehelderd. Dat onderzoek, gepubliceerd in 2018, onderzocht deze structuur in zijn inactieve vorm, gebonden aan een medicijn dat vaak wordt gebruikt om schizofrenie en andere mentale en stemmingsstoornissen te behandelen. Het gebruikte een techniek die bekend staat als röntgenkristallografie om de algehele structuur en detergensmoleculen te bepalen om de receptor als een individueel molecuul te zuiveren. Echter, eerdere studies hebben aangetoond dat zodra D2-receptoren oplosbaar zijn gemaakt in wasmiddel en worden achtergelaten als vrij zwevende constructies, hun vermogen om doelmoleculen zoals dopamine en hun analogen te binden is aangetast, wat kan leiden tot mogelijke onnauwkeurigheden in de structuur.

Om dit nadeel te vermijden en de D2-receptor nader te bekijken, Rosenbaum en zijn collega's hebben genetisch een vorm van de receptor gemanipuleerd die aanzienlijk stabieler was dan de oorspronkelijke vorm. Vervolgens, na het produceren van deze receptoren in cellen, ze lieten sommigen een verbinding binden die bromocriptine wordt genoemd, een medicijn dat D2-receptoren activeert en wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson, hypofyse tumoren, en hyperprolactinemie. Na het zuiveren van deze geactiveerde receptoren in wasmiddel, ze hebben ze ingebed in kleine stukjes fosfolipidemembraan, een omgeving die lijkt op hun natuurlijke omgeving in celmembranen. Vervolgens onderzochten ze de D2-receptor met behulp van cryo-elektronenmicroscopie, een techniek die elektronenbundels gebruikt die bij zeer lage temperaturen worden afgeleverd om de structuren van moleculen en materialen op atomaire schaal te ontcijferen.

Hun resultaten toonden vergelijkbare kenmerken als andere receptoren in dezelfde klasse, een familie van eiwitten die bekend staat als G-eiwit-gekoppelde receptoren. Net als andere soortgelijke receptoren, de D2-receptor slingert door het fosfolipidemembraan, het blootstellen van domeinen aan elke kant van het membraan. Echter, het toonde ook belangrijke verschillen, zoals delen begraven in de binnenfolder van het membraan, geordende zijketens van aminozuren in de grensvlakken van het membraan, en lipide-verankering van het eiwit waaraan de receptor is gekoppeld binnen het membraan. Bindende bromocriptine veranderde een deel van de receptor om plaats te bieden aan dit molecuul, zijn conformatie aanzienlijk verandert.

Rosenbaum merkt op dat toekomstige studies nodig zullen zijn om deze bevindingen te vergelijken en te contrasteren met andere soorten dopaminereceptoren om hun overeenkomsten en verschillen beter te begrijpen. Samen, hij zegt, deze bevindingen kunnen een enorm hulpmiddel zijn bij het ontwerpen van medicijnen, waar het ontwikkelen van moleculen die precies op één soort receptor passen, de therapeutische effecten kan maximaliseren en bijwerkingen kan vermijden. Specifiek ontworpen medicijnen zouden de huidige therapieën aanzienlijk kunnen verbeteren voor de grote verscheidenheid aan aandoeningen waarbij dopamine een rol speelt, inclusief cognitieve stoornissen, multiple sclerose, Ziekte van Parkinson, drugsverslaving, psychose, en aandachtstekortstoornis.

"Dit is slechts de eerste structuur van een geactiveerde dopaminereceptor, " zegt Rosenbaum, "maar het zou kunnen dienen als een raamwerk voor het ontwerpen en aanpassen van nieuwe klassen van verbindingen die de activiteit van dit soort receptoren zouden kunnen veranderen."