Enkele van de meest essentiële processen op de planeet hebben betrekking op water en energie die cellen binnenkomt en verlaat.

De cellulaire portiers die verantwoordelijk zijn voor deze toegang staan ​​bekend als aquaporines en glucosetransporters, twee families van eiwitten die de snelle en toch selectieve flux van water vergemakkelijken, glucose en andere kleine stoffen door biologische membranen.

Aquaporines zijn aanwezig in alle koninkrijken van het leven, waaruit hun centrale rol blijkt bij het in stand houden van de gezondheid van alle organismen. De eerste aquaporine werd ontdekt in 1992, zijn ontdekker verdienen, Peter eens, de Nobelprijs voor de Scheikunde in 2003. Sindsdien meer dan 450 individuele aquaporines zijn geïdentificeerd.

Computergebaseerde experimenten - met name moleculaire dynamica (MD) -simulaties - zijn belangrijk gebleken bij het bepalen hoe materialen op moleculair niveau door kanaaleiwitten doordringen.

Volgens Liao Chen, tekstboekbeschrijvingen van glucosetransporters hebben de complexiteit van de werking van deze eiwitten onderschat. Experimenten en röntgenkristallografie kunnen maar zoveel details vastleggen, en computersimulaties zijn beperkt in hun vermogen om grootschalige systemen te modelleren die de membraancomplexiteit omvatten die betrokken is bij de gating, en andere factoren.

Chen bestudeert dit probleem al meer dan tien jaar met behulp van supercomputers in het Texas Advanced Computing Center (TACC). met toenemende nauwkeurigheid en complexiteit.

"Als theoretisch fysicus, Ik geloof stellig in wat Richard Feynman zei:dat alles wat levende wezens doen, kan worden begrepen in termen van het wiebelen en wiebelen van atomen, "Zei Chen. "We hebben geprobeerd een brug te bouwen van het wiebelen en wiebelen van miljoenen atomen naar heel eenvoudig deterministisch gedrag van biologische systemen."

Sinds 2019, hij heeft de modelleringskracht van Frontera - een van de krachtigste supercomputers ter wereld - toegepast om te onderzoeken hoe de aquaporines en glucosetransporters in menselijke rode bloedcellen water en glucose in en uit de cel verplaatsen.

"We bouwen modellen van membraaneiwitten van atomen, inclusief hun directe omgeving in het membraan, " Chen zei. "Het membraan is samengesteld uit lipiden en de binnenste en buitenste blaadjes zijn asymmetrisch. kwalitatief, we begrijpen hoe water en glucose bewegen, maar niemand heeft het membraan correct gemodelleerd voor kwantitatieve nauwkeurigheid die een norm is in andere takken van de natuurkunde. We gaan in die richting."

Chen's onderzoek heeft significante verschillen gevonden tussen de resultaten van eenvoudige modellen en de meer realistische die hij gebruikt.

"Met Frontera, we zijn in staat geweest om dichter bij de realiteit te komen en kwantitatieve overeenstemming te bereiken tussen experimenten en computersimulaties, " hij zei.

Naast de biologische basisfunctie van aquaporines en glucosetransporters, deze eiwitten zijn betrokken bij ziekten zoals het syndroom van de Vivo, een neurologische aandoening, en meerdere vormen van kanker. In april 2020, Chen publiceerde een paper in Grenzen in de natuurkunde het onderzoek toepassen op een ziekteverwekkende parasiet die een bruikbare analoog is voor het virus dat malaria bij mensen veroorzaakt. Onderzoekers onderzoeken ook de manipulatie van deze eiwitten als een behandeling voor bepaalde soorten kanker, waardoor de beschikbaarheid van benodigde voedingsstoffen om de groei van tumoren te stoppen, wordt beperkt.

Waterbeweging in en uit cellen omvat de eenvoudigste membraantransporteurs. Echter, de glucosetransporters die glucose geleiden - dat de energie levert die alle cellen nodig hebben - over celmembranen zijn ingewikkelder.

"Het mechanisme van hoe glucose wordt getransporteerd is controversieel, maar ik geloof dat we nu heel dicht bij het antwoord zijn, ' zei Chen.

Lange tijd werd aangenomen dat glucosetransporters de alternerende toegangstheorie gehoorzamen, net als veel andere eiwitten in de grote faciliterende superfamilie. Eiwitten in deze superfamilie hebben twee groepen transmembraanhelices waarvan wordt aangenomen dat ze ten opzichte van elkaar slingeren. Op die manier, het eiwit kan aan de extracellulaire kant open zijn om een ​​suiker in het eiwit toe te laten. Dan zwaaien de twee groepen zodat het eiwit open wordt naar de intracellulaire kant, waardoor de suiker het eiwit kan verlaten en het cytoplasma kan binnendringen. Het eiwit blijft afwisselend de conformaties open naar buiten en open naar binnen om de energie te vervoeren die nodig is voor het cellulaire metabolisme.

Echter, glucosetransporters onderscheiden zich van de andere leden van deze enorme superfamilie van transporteiwitten. In tegenstelling tot de andere leden die actieve transporteurs zijn met energievoorzieningen die voor hen beschikbaar zijn, glucosetransporters zijn passieve facilitators; ze hebben geen energievoorziening om te kunnen werken. Chen geloofde dat glucosetransporters de alternerende toegangstheorie mogelijk niet gehoorzamen en begon glucosetransporters 1 en 3 zeer nauwkeurig te onderzoeken.

"Onze studies geven aan dat als we deze eenvoudige transporter eenmaal in cellen hebben gestopt, als u een asymmetrisch membraan gebruikt, de vervoerder hoeft niet door een alternerend toegangsmechanisme te gaan, " zei Chen. "Het heeft eigenlijk een poort aan de extracellulaire kant die schommelt tussen open en gesloten zijn op basis van lichaamstemperatuur. Dus dat is een voorbeeld van diversiteit in het mechanisme van transporteiwitten."

Chen heeft tot nu toe twee artikelen over dit specifieke onderwerp gepubliceerd. Inschrijven ACS Chem. neurowetenschap , zijn team leverde een kwantitatieve studie van glucosetransporter 3, wat gebruikelijk is in het centrale zenuwstelsel en daarom de neuronale glucosetransporteur wordt genoemd. In een recenter artikel in Biochemische en biofysische onderzoekscommunicatie , ze suggereerden de nieuwe mogelijkheid voor hoe glucosetransporters werken.

Chen's team doet ook laboratoriumexperimenten om het algemene gedrag van cellen, en om een ​​baseline waarheid te krijgen om zijn modellen mee te vergelijken. Maar supercomputers zijn nodig om tot de specifieke mechanistische details te komen.

In april 2020, Chen kreeg 200, 000 node-uren op Frontera om de eiwitkanalen in meer detail te modelleren.

"Op Frontera, elke kern is sneller en het systeem is enorm, zodat we grotere systemen veel sneller kunnen modelleren, " zei hij. "Grotere systemen zijn een must. Als je te maken hebt met kleine systemen, je bent niet dicht bij de realiteit."