Na vijf jaar experimenteren, onderzoekers van de Universiteit van Kopenhagen zijn erin geslaagd een nieuwe conformatie van LeuT te kristalliseren en in kaart te brengen, een bacterieel eiwit dat tot dezelfde familie van eiwitten behoort als de zogenaamde neurotransmittertransporteurs in de hersenen.

Deze transporters zijn speciale eiwitten die in het celmembraan zitten. Als een soort stofzuiger, ze hernemen een deel van de neurotransmitters die zenuwcellen afgeven wanneer ze een signaal naar elkaar sturen.

Sommige medicijnen of stoffen werken door de transporters te blokkeren, het verhogen van de hoeveelheid van bepaalde neurotransmitters buiten de zenuwcellen. Bijvoorbeeld, antidepressiva remmen de heropname van de neurotransmitter serotonine, terwijl een verdovend middel zoals cocaïne de heropname van de neurotransmitter dopamine remt.

"Transporters zijn uiterst belangrijk voor het reguleren van de signalering tussen neuronen in de hersenen en dus de balans van hoe het hele systeem werkt. Je kunt niet zonder ze, " zegt Kamil Gotfryd, eerste auteur en universitair hoofddocent bij de afdeling Biomedische Wetenschappen die, tijdens de studie, was een postdoc bij de afdeling Neurowetenschappen.

"De nieuwe ontdekking geeft ons niet alleen aanvullende wetenschappelijke basiskennis over de complexe transporteiwitten, maar biedt ook perspectieven met betrekking tot de ontwikkeling van farmacologische methoden, waarmee we de functie van transporteurs kunnen veranderen. Met andere woorden, de ontdekking kan leiden tot betere medicijnen, " hij voegt toe.

Van bacteriën tot menselijke hersenen

evolutionair, transporters zijn afkomstig van de meest primitieve bacteriën, die ze hebben ontwikkeld om voedingsstoffen op te nemen, zoals aminozuren, uit de omgeving om te overleven.

Vanaf dat moment, gespecialiseerde transporteurs hebben zich ontwikkeld om verschillende functies uit te voeren. Bijvoorbeeld, om neurotransmitters naar neuronen in het menselijk brein te transporteren. Nog altijd, het basisprincipe is hetzelfde, namelijk dat de transporteur functioneert door afwisselend te openen en te sluiten naar de binnen- en buitenkant van een cel, respectievelijk.

Wanneer een transporteur naar buiten open is, het kan zenderstoffen of aminozuren opvangen. Daarna, het eiwit gebruikt natriumionen om zijn structuur te veranderen, zodat het naar buiten sluit en in plaats daarvan opengaat naar het binnenste van de cel waar de getransporteerde stof wordt vrijgegeven en geabsorbeerd.

Volle cirkel

In recente jaren, Röntgenkristallografie heeft onderzoekers in staat gesteld om drie stadia van het transportmechanisme in kaart te brengen:uiterlijk open, naar buiten gesloten en naar binnen open.

Om de cyclus compleet te maken, onderzoekers hebben lang geconcludeerd dat er ook een innerlijk afgesloten stadium van het eiwit moet zijn. Echter, aangezien deze structuur onstabiel is, het is lang moeilijk geweest om het te bevriezen en het dus in kaart te kunnen brengen.

Maar nu, na vele beproevingen, onderzoekers van de Universiteit van Kopenhagen zijn erin geslaagd om in precies dat stadium een ​​transporter voor de zender leucine - een LeuT - te behouden.

"We hebben hier vijf jaar aan gewerkt, en wat we ook deden, we hebben nooit de structuur gekregen die we wilden. Maar ineens gebeurde het, ", zegt hoogleraar en afdelingshoofd Ulrik Gether van de afdeling Neurowetenschappen.

"Onze studie is in feite - zou ik zeggen - 'de ontbrekende schakel'." Deze structuur ontbrak en het was belangrijk om de hele cyclus te begrijpen die de transporteur doormaakt, " hij voegt toe.

Een sleutel tot meer ontdekkingen

Ulrik Gether legt uit dat de sleutel tot het oplossen van het al lang bestaande mysterie deels een mutatie van de transporter was en deels een vervanging van de stof leucine door de verwante, maar iets groter fenylalaninemolecuul.

De combinatie, om zo te zeggen, hield de transporter lang genoeg in de gewenste positie voor onderzoekers om te zuiveren, kristalliseren, en breng de structuur in kaart.

Tegelijkertijd, Ulrik Gether legt uit dat de hoge mate van overeenkomst tussen verschillende soorten transporters onderzoekers in staat stelt parallellen te trekken met de transporters van een groot aantal andere neurotransmitters.

"Nu we meer weten over LeuT, het resultaat kan worden overgedragen op andere transporters van andere neurotransmitters. Wij geloven dat we kunnen generaliseren en betere modellen kunnen creëren voor, bijvoorbeeld, dopamine, serotonine- en GABA-transporters die doelwitten zijn voor geneesmiddelen voor de behandeling van ADHD, depressie en epilepsie, respectievelijk, ' zegt Ulrik Gether.

Volgens het hoofd van de afdeling de volgende stap is om te blijven werken met de transporters in menselijke zenuwcellen.