In Japan, kogelvis wordt als een delicatesse beschouwd, maar het prikkelen van de smaakpapillen gaat gepaard met een prikkeling van de zenuwen:fugu bevat tetrodotoxine, een sterk zenuwgif. In lage doses, tetrodotoxine is in klinische onderzoeken aangetoond als een vervanging voor opioïden voor het verlichten van kankergerelateerde pijn. In het journaal Angewandte Chemie , wetenschappers hebben een nieuwe route geïntroduceerd voor de totale synthese (volledige productie van een natuurlijk product uit huidige materialen) van tetrodotoxine.

Het eten van fugu veroorzaakt aanvankelijk een lichte prikkeling in de mond, wat een ontspannend of euforisch effect kan hebben - ervan uitgaande dat de kok weet wat hij of zij doet. Als de vis verkeerd is bereid, dingen kunnen slecht aflopen:tetrodotoxine blokkeert de spanningsafhankelijke natriumkanalen, en dus zenuwimpulsen. Dit kan leiden tot verlamming en zelfs ademhalingsmoeilijkheden. In de EU, de invoer en bereiding van fugu als voedsel is verboden. In Japan en andere landen, een aantal strikte wetten regelen de bereiding en consumptie van kogelvisproducten. Echter, er vallen af ​​en toe doden.

In zeer lage doses, tetrodotoxine is een pijnstiller en kan worden gebruikt voor de behandeling van ernstige pijn, zoals bij de behandeling van kanker. Vroege klinische studies zijn aan de gang. Het is dus belangrijk om een ​​eenvoudige, betrouwbare synthetische methode om toegang te bieden tot tetrodotoxine en structureel verwante verbindingen - voor onderzoek en uiteindelijk voor robuuste en goedkope productie.

Tetrodotoxine heeft een unieke, zeer complex, kooiachtige structuur (een tricyclische orthoester) en een cyclische guanidinecomponent. Guanidine is een belangrijk bestanddeel van veel biologische moleculen, inclusief arginine. Het tetrodotoxine-raamwerk is sterk geoxideerd en heeft vijf hydroxygroepen (-OH) als substituenten. Een aantal verschillende totale syntheses van tetrodotoxine zijn eerder gepubliceerd, waaronder een van onderzoekers onder leiding van Satoshi Yokoshima aan de Nagoya University (Japan) in 2017. Nu hebben Yokoshima en zijn team een ​​andere geïntroduceerd, nieuwe totaalsynthese.

De belangrijkste stap is een Diels-Alder-reactie tussen een bekende uitgangsverbinding (een enon) en een siliciumbevattende component (een siloxyldieen) om een ​​tricyclisch tussenproduct te maken met de juiste ruimtelijke (sterische) rangschikking om een ​​goede aanhechting van de hydroxygroepen mogelijk te maken en later, constructie van de "kooi". De vorming van de guanidinecomponent begint met de introductie van een aminogroep, hetzij door een conventionele vierstapsmethode of een driestapsreactiesequentie op basis van een nieuw ontwikkelde omzetting van een terminale alkyn in een nitril. Eindelijk, de "bruggen" die nodig zijn voor de vorming van de kooi zijn opgebouwd over verschillende stappen. Een kruiskoppelingsreactie werd gebruikt voor het introduceren van een koolstofsubstituent (hydroxymethylgroep) op de kooi. Het gebruik van andere componenten voor de kruiskoppelingsreactie zou kunnen leiden tot het produceren van structureel verwante moleculen.