Voor de eerste keer ooit, wetenschappers hebben het proces in beeld gebracht waarbij een individueel immuunsysteemmolecuul wordt ingeschakeld als reactie op een signaal uit de omgeving, wat leidde tot de cruciale ontdekking dat het activeringsproces gepaard gaat met honderden eiwitten die plotseling samenkomen om een ​​gekoppeld netwerk te vormen via een proces dat bekend staat als een faseovergang.

Het nieuwe werk, beschreven in een recent gepubliceerd artikel in Wetenschap , biedt een enorme sprong voorwaarts in ons begrip van hoe het immuunsysteem nauwkeurig is afgestemd om zelfs maar een enkel virusmolecuul te detecteren te midden van een zee van miljoenen andere moleculen, waardoor we snel kunnen herstellen van virale infecties zoals griep. Door te leren hoe deze specifieke eiwitten werken, wetenschappers zullen ook beter begrijpen waarom hun activiteit soms misgaat - gebeurtenissen die kunnen leiden tot auto-immuunziekten, zoals diabetes of reumatoïde artritis – en kan unieke inzichten verschaffen over hoe het eigen immuunsysteem van een kankerpatiënt kan worden aangestuurd om kanker te genezen.

"Dit is iets dat gebeurt in een levende cel tijdens het proces van het nemen van een beslissing door de cel - signaaltransductie is wat we het noemen - en het is hoe cellen 'denken' met chemische reacties, " zei studieleider Jay Groves, een faculteitschemicus in de Biosciences Area van het Lawrence Berkeley National Laboratory van het Department of Energy (Berkeley Lab). "Op het gebied van de biologie als geheel, het idee van een eiwitcondensatiefaseovergang heeft de laatste tijd veel aandacht gekregen. Veel groepen over de hele wereld bestuderen deze verschijnselen, maar tot nu toe, niemand wist hoe of waarom de cel ze gebruikt.

"Onze krant is Ik geloof, de eerste die direct test en bevestigt hoe een faseovergang signalering kan reguleren, Groves zei. "En de grote ontdekking is dat het een moleculair timingmechanisme is. De cel gebruikt de tijd om een ​​echte receptorstimulatie te onderscheiden van chemische achtergrondruis."

Een essentiële celboodschapper bestuderen

De onthulling van het team kwam tot stand als onderdeel van het lopende onderzoek door het Groves-lab naar de fysieke mechanismen van T-celsignalering en het Ras-eiwit. Gevonden in alle eukaryote cellen in meerdere variaties, Ras draagt ​​veel hoeden, waaronder optreden als een regulator voor celgroei, afdeling, en dood. T-cellen, de cellen van het immuunsysteem die vreemde en mogelijk schadelijke infecties detecteren, gebruik Ras als een aan-uit-schakelaar voor het indringerwaarschuwingspad dat een beschermende reactie lanceert. Het vermogen van de T-cel om een ​​echt extern signaal te onderscheiden - wanneer een vreemd molecuul zich bindt met de toepasselijk genaamde T-celreceptor (TCR) op het celoppervlak - van onbedoeld contact met nabijgelegen eiwitten is van cruciaal belang voor een functionerend immuunsysteem. Als een T-cel per ongeluk reageert op een van onze eigen moleculen, dan kan een auto-immuunziekte ontstaan. Tegelijkertijd, als een T-cel zijn gevoeligheid verliest, dan kunnen virussen ongecontroleerd groeien en worden kankercellen niet uit het lichaam verwijderd.

Vanwege de grote gevolgen voor de menselijke gezondheid, wetenschappers hebben zich lang afgevraagd hoe de cellen hun signalen reguleren om dit evenwicht te bereiken. Eerder onderzoek had aangetoond dat de Ras-eiwitten van een T-cel niet rechtstreeks interageren met celreceptoren. In plaats daarvan, receptoren sturen het "aan"-signaal naar interne intermediaire eiwitten, waaronder een sleutelgroep van drie eiwitten, bekend als LAT, Grb2, en SOS, die uiteindelijk het signaal doorgeven aan Ras. Voorafgaand aan deze studie, wetenschappers wisten dat dit moleculaire trio aan elkaar kon koppelen in een faseovergangsproces, maar niemand wist wat de faseovergang deed. En tot voor kort, het was onmogelijk om erachter te komen, omdat er geen technologie was waarmee wetenschappers de activiteit van individuele moleculen in complexe celmembraansystemen direct konden volgen.

Het onderzoeksteam nam deze hindernis weg door een aanpak uit te vinden op basis van ondersteunde membraanmicroarrays, een technologie die het team al vele jaren aan het ontwikkelen is, waarbij gebruik wordt gemaakt van steigers gemaakt van nano-gefabriceerde structuren om celmembranen vast te houden.

Faseovergangen op het werk

In de huidige studie, de wetenschappers gebruikten microscopie om te kijken naar het moment dat een T-celreceptor op een ondersteunde membraanmicroarray een enkel SOS-molecuul vroeg om te activeren. In plaats van meteen te reageren, SOS wachtte 10 tot 30 seconden voordat het naar de actieve status ging. Als de nabijgelegen LAT- en Grb2-moleculen de faseovergang met SOS ondergingen, en gecondenseerd in hun geassembleerde staat, ze konden SOS lang genoeg op het membraan houden om SOS te activeren. Zonder faseovergang de lange vertraging in het SOS-molecuul zou voorkomen dat het wordt geactiveerd voordat het de receptor verlaat.

"Het is alsof het eiwit een vertraging heeft ingebouwd, " legde Groves uit. "Het heeft de faseovergang nodig in combinatie met aanhoudende signalering, en alleen dan zal het aangaan."

Hoewel dit onderzoek specifiek was voor T-celsignalering, Groves en zijn collega's zijn van mening dat vergelijkbare timingmechanismen voor faseovergang waarschijnlijk betrokken zijn bij een verscheidenheid aan andere celreacties. Nu ze een bewezen experimentele techniek hebben ontwikkeld om de moleculaire activering van dergelijke processen te observeren, het team hoopt meer langdurige mysteries te ontrafelen over hoe cellen zoveel complexe taken uitvoeren.