Een van de meest voorkomende kankerbevorderende genen, bekend als Myc, is ook een van de moeilijkst aan te pakken drugs. Wetenschappers hebben lang geprobeerd medicijnen te ontwikkelen die het Myc-eiwit blokkeren, maar tot dusver zijn hun inspanningen niet succesvol geweest.

Nutsvoorzieningen, een alternatieve strategie gebruiken, MIT-onderzoekers hebben een verbinding ontdekt die Myc-activiteit kan verminderen door het eiwit te binden dat de gebruikelijke bindingspartner van Myc is, Myc partnerloos achterlatend en niet in staat zijn gebruikelijke functies uit te voeren.

Het onderzoeksteam, onder leiding van Angela Koehler, een assistent-professor biologische engineering en een lid van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, ontdekten dat de verbinding die ze ontwikkelden de tumorgroei bij muizen met bepaalde soorten kanker kon onderdrukken. De verbinding is in licentie gegeven door een MIT-spin-out die nu probeert krachtigere versies te ontwikkelen die mogelijk kunnen worden getest op menselijke patiënten.

Koehler is de senior auteur van de studie, die online in het tijdschrift verschijnt Cel Chemische Biologie op 14 maart. MIT-postdoc Nicholas Struntz en afgestudeerde student Andrew Chen zijn de hoofdauteurs van de studie, en het onderzoeksteam omvat ook auteurs van het Broad Institute of MIT en Harvard, Stanford universiteit, Baylor College of Medicine, Brigham en het vrouwenziekenhuis, en Dana-Farber Cancer Institute.

Een nieuwe aanpak

Al decenia, kankeronderzoekers hebben geprobeerd manieren te vinden om Myc uit te schakelen, dat is een transcriptiefactor - een eiwit dat de expressie van andere genen regelt. Bekend als een "hoofdregelaar, " Myc controleert veel genen die betrokken zijn bij basale cellulaire functies zoals groei en metabolisme. Wanneer het tot overexpressie komt, zoals bij ongeveer 70 procent van de kankers, het stimuleert ongecontroleerde celgroei en proliferatie.

Myc vormt gewoonlijk een structuur die bekend staat als een heterodimeer met het Max-eiwit, en deze eiwitten binden samen aan DNA om gentranscriptie in te schakelen. Geneesmiddelontwikkelingsinspanningen waren traditioneel gericht op het verstoren van de interactie van Myc en Max, wat moeilijk is gebleken. De meeste verbindingen die onderzoekers hebben getest, zijn te zwak gebleken, of niet specifiek genoeg voor de Myc-Max interactie.

Koehler ondervond soortgelijke problemen, maar enkele jaren geleden besloot ze een andere strategie te volgen, op basis van het Max-eiwit. Het idee was om te proberen verbindingen te vinden die zouden interageren met Max, en kijk dan of ze enig effect hadden op Myc's vermogen om celgroei te stimuleren.

Met behulp van een door Koehler ontwikkelde technologie die bekend staat als een microarray-bindingsassay, de onderzoekers screenden een bibliotheek van ongeveer 20, 000 verbindingen, waaronder zowel natuurlijke producten als een verzameling verbindingen gesynthetiseerd door het Broad Institute, als mogelijke kandidaat-geneesmiddelen. De top zes hits, in termen van het vermogen om aan Max te binden en Myc-transcriptieactiviteit in een andere test te remmen, ze kwamen allemaal uit de collectie van het Broad Institute.

De onderzoekers testten de verbindingen in verschillende kankercellijnen en identificeerden er een die het meest effectief bleek te zijn in het stoppen van de celgroei.

Aanvankelijk, de onderzoekers wisten niet zeker hoe deze verbinding de Myc-activiteit blokkeerde, maar experimenten toonden aan dat het een structuur stabiliseerde waarin twee moleculen van Max aan elkaar binden, een structuur vormen die een homodimeer wordt genoemd. Dit vermindert de vorming van het Myc-Max-heterodimeer en leidt tot een verlaging van de Myc-spiegels, waarvan de onderzoekers denken dat het het resultaat kan zijn van de afbraak van het niet-gepartnerde eiwit in cellen.

Krimpende tumoren

De onderzoekers ontdekten dat de verbinding de celgroei in een verscheidenheid van Myc-afhankelijke menselijke kankercellen vertraagde, inclusief modellen voor hepatocellulair carcinoom, T-cel acute lymfatische leukemie, en Burkitt-lymfoom.

Ze testten de verbinding ook bij muizen, en ontdekten dat hoewel de verbinding die ze oorspronkelijk identificeerden niet was geoptimaliseerd voor maximale potentie, het zou de tumorprogressie kunnen vertragen in muismodellen van hepatocellulair carcinoom en T-cel acute lymfoblastische leukemie.

"De ontdekking en gedetailleerde validatie van een klein molecuul dat zich richt op Max-homodimeren, vertegenwoordigt een aanzienlijke vooruitgang ten opzichte van eerdere pogingen om Myc zelf of Myc-Max-dimerisatie direct te remmen, " zegt Robert Eisenman, een hoofdonderzoeker bij het Fred Hutchinson Cancer Research Center, die niet bij het onderzoek betrokken was. "Het biedt niet alleen nieuw inzicht in hoe Myc functioneert, maar onthult ook wat waarschijnlijk een belangrijke kwetsbaarheid is die kan worden misbruikt in door Myc aangedreven kankers."

Kronos Bio, het bedrijf dat de rechten op de verbinding die in dit document wordt beschreven in licentie heeft gegeven, werkt nu aan het optimaliseren om het krachtiger en efficiënter te maken. Koehler's lab werkt ook aan meer informatie over hoe deze verbinding werkt, evenals het bepalen van de structuur van het complex dat het vormt met het Max-homodimeer, in de hoop mogelijk betere versies te ontwikkelen.

"Deze specifieke verbinding zal geen medicijn zijn - het is eigenlijk gewoon een hulpmiddel om de relevantie van het stabiliseren van Max-homodimeren te verduidelijken als een strategie om de Myc-functie te verstoren, "zegt Koehler. "Dat kan mensen in de farmaceutische industrie helpen die erover nadenken om Myc te mediceren, om misschien na te denken over andere manieren om Max-homodimeerstabilisatoren te vinden."

Haar lab zoekt ook andere manieren om Myc aan te vallen, zoals het vinden van manieren om een ​​homodimeer van twee Myc-moleculen te stabiliseren, die waarschijnlijk in de cel zou worden afgebroken.

"Er kunnen verschillende manieren zijn om biomoleculaire interacties binnen het Myc-Max-netwerk te stabiliseren die kunnen leiden tot verschillende manieren om de Myc-functie te verstoren, " ze zegt.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.