Het gif van insecten zoals wespen en bijen zit vol met verbindingen die bacteriën kunnen doden. Helaas, veel van deze verbindingen zijn ook giftig voor mensen, waardoor het onmogelijk is om ze als antibiotica te gebruiken.

Na het uitvoeren van een systematische studie van de antimicrobiële eigenschappen van een toxine dat normaal wordt aangetroffen in een Zuid-Amerikaanse wesp, onderzoekers van MIT hebben nu varianten van het peptide gemaakt die krachtig zijn tegen bacteriën, maar niet-toxisch voor menselijke cellen.

In een studie van muizen, de onderzoekers ontdekten dat hun sterkste peptide volledig kon worden geëlimineerd Pseudomonas aeruginosa , een bacteriestam die luchtweginfecties en andere infecties veroorzaakt en resistent is tegen de meeste antibiotica.

"We hebben een giftige molecule omgevormd tot een levensvatbare molecule om infecties te behandelen. " zegt Cesar de la Fuente-Nunez, een MIT-postdoc. "Door systematisch de structuur en functie van deze peptiden te analyseren, we hebben hun eigenschappen en activiteit kunnen afstemmen."

De la Fuente-Nunez is een van de senior auteurs van het artikel, die verschijnt in het nummer van 7 december van het tijdschrift Natuur Communicatie Biologie . Timoteüs Lu, een MIT universitair hoofddocent elektrotechniek en informatica en biologische engineering, en Vani Oliveira, een universitair hoofddocent aan de Federale Universiteit van ABC in Brazilië, zijn ook senior auteurs. De hoofdauteur van het artikel is Marcelo Der Torossian Torres, een voormalige bezoekende student aan het MIT.

Giftige varianten

Als onderdeel van hun immuunafweer, veel organismen, inclusief mensen, produceren peptiden die bacteriën kunnen doden. Om de opkomst van antibioticaresistente bacteriën te helpen bestrijden, veel wetenschappers hebben geprobeerd deze peptiden aan te passen als potentiële nieuwe medicijnen.

Het peptide waarop de la Fuente-Nunez en zijn collega's zich in deze studie concentreerden, werd geïsoleerd uit een wesp die bekend staat als Polybia paulista. Dit peptide is klein genoeg - slechts 12 aminozuren - dat de onderzoekers dachten dat het haalbaar zou zijn om enkele varianten van het peptide te maken en deze te testen om te zien of ze krachtiger zouden worden tegen microben en minder schadelijk voor de mens.

"Het is een peptide dat klein genoeg is om zoveel mogelijk aminozuurresten te muteren om erachter te komen hoe elke bouwsteen bijdraagt ​​aan antimicrobiële activiteit en toxiciteit, ' zegt de la Fuente-Nunez.

Net als veel andere antimicrobiële peptiden, dit van gif afgeleide peptide wordt verondersteld microben te doden door bacteriële celmembranen te verstoren. Het peptide heeft een alfa-helixstructuur, waarvan bekend is dat het sterk interageert met celmembranen.

In de eerste fase van hun studie de onderzoekers creëerden enkele tientallen varianten van het oorspronkelijke peptide en maten vervolgens hoe die veranderingen de helixstructuur van de peptiden en hun hydrofobiciteit beïnvloedden, wat ook helpt om te bepalen hoe goed de peptiden interageren met membranen. Vervolgens testten ze deze peptiden tegen zeven bacteriestammen en twee tegen schimmels, waardoor het mogelijk wordt om hun structuur en fysisch-chemische eigenschappen te correleren met hun antimicrobiële potentie.

Op basis van de structuur-functierelaties die ze identificeerden, de onderzoekers ontwierpen vervolgens nog een paar dozijn peptiden voor verder testen. Ze waren in staat om optimale percentages hydrofobe aminozuren en positief geladen aminozuren te identificeren, en ze identificeerden ook een cluster van aminozuren waar eventuele veranderingen de algehele functie van het molecuul zouden schaden.

Bestrijding van infectie

Om de toxiciteit van de peptiden te meten, de onderzoekers stelden ze bloot aan menselijke embryonale niercellen die in een laboratoriumschaal waren gekweekt. Ze selecteerden de meest veelbelovende verbindingen om te testen bij muizen die besmet waren met Pseudomonas aeruginosa , een veel voorkomende bron van luchtweg- en urineweginfecties, en ontdekte dat verschillende van de peptiden de infectie konden verminderen. Een van hen, gegeven in een hoge dosis, volledig zou kunnen elimineren.

"Na vier dagen die verbinding kan de infectie volledig verwijderen, en dat was best verrassend en opwindend omdat we dat normaal niet zien met andere experimentele antimicrobiële middelen of andere antibiotica die we in het verleden hebben getest met dit specifieke muismodel, ' zegt de la Fuente-Nunez.

De onderzoekers zijn begonnen met het maken van aanvullende varianten waarvan ze hopen dat ze infecties bij lagere doses kunnen genezen. De la Fuente-Nunez is van plan deze aanpak ook toe te passen op andere soorten natuurlijk voorkomende antimicrobiële peptiden wanneer hij volgend jaar bij de faculteit van de Universiteit van Pennsylvania komt.

"Ik denk dat sommige van de principes die we hier hebben geleerd van toepassing kunnen zijn op andere vergelijkbare peptiden die uit de natuur zijn afgeleid, "zegt hij. "Dingen als heliciteit en hydrofobiciteit zijn erg belangrijk voor veel van deze moleculen, en sommige regels die we hier hebben geleerd, kunnen zeker worden geëxtrapoleerd."