Het menselijk lichaam produceert veel antimicrobiële peptiden die het immuunsysteem helpen infecties af te weren. Wetenschappers die deze peptiden als potentiële antibiotica willen gebruiken, hebben nu ontdekt dat andere peptiden in het menselijk lichaam ook krachtige antimicrobiële effecten kunnen hebben, het uitbreiden van de pool van nieuwe antibioticakandidaten.

In de nieuwe studie onderzoekers van MIT en de Universiteit van Napels Federico II ontdekten dat fragmenten van het eiwit pepsinogeen, een enzym dat wordt gebruikt om voedsel in de maag te verteren, kan bacteriën zoals Salmonella en E. coli doden.

De onderzoekers geloven dat door deze peptiden te modificeren om hun antimicrobiële activiteit te verbeteren, ze kunnen mogelijk synthetische peptiden ontwikkelen die kunnen worden gebruikt als antibiotica tegen resistente bacteriën.

"Deze peptiden vormen echt een geweldige sjabloon voor engineering. Het idee is nu om synthetische biologie te gebruiken om ze verder te wijzigen en krachtiger te maken, " zegt Cesar de la Fuente-Nunez, een MIT-postdoc en Areces Foundation Fellow, en een van de senior auteurs van het papier.

Andere MIT-auteurs van het artikel, die verschijnt in het nummer van 20 januari van het tijdschrift ACS synthetische biologie , zijn Timothy Lu, een universitair hoofddocent elektrotechniek en informatica en biologische engineering, en Marcelo Der Torossian Torres, een voormalige bezoekende student.

Nieuwe functies ontdekken

Antimicrobiële peptiden, die in bijna alle levende organismen voorkomen, kan veel microben doden, maar ze zijn meestal niet krachtig genoeg om op zichzelf als antibiotica te werken. Veel wetenschappers, waaronder de la Fuente-Nunez en Lu, manieren hebben onderzocht om krachtigere versies van deze peptiden te maken, in de hoop nieuwe wapens te vinden om het groeiende probleem van antibioticaresistente bacteriën te bestrijden.

In dit onderzoek, wilden de onderzoekers onderzoeken of andere eiwitten in het menselijk lichaam, buiten de eerder bekende antimicrobiële peptiden, kan ook bacteriën doden. Daartoe, ze ontwikkelden een zoekalgoritme dat databases van menselijke eiwitsequenties analyseert op zoek naar overeenkomsten met bekende antimicrobiële peptiden.

"Het is een dataminingbenadering om heel gemakkelijk peptiden te vinden die voorheen onontgonnen waren, " zegt de la Fuente-Nunez. "We hebben patronen waarvan we weten dat ze geassocieerd zijn met klassieke antimicrobiële peptiden, en de zoekmachine doorzoekt de database en vindt patronen die lijken op wat we weten waaruit een peptide bestaat dat bacteriën doodt."

In een scherm van bijna 2, 000 menselijke eiwitten, het algoritme identificeerde ongeveer 800 met mogelijke antimicrobiële activiteit. In de ACS Synthetic Biology paper, het onderzoeksteam concentreerde zich op het peptide pepsinogeen, wiens rol het is om eiwitten in voedsel af te breken. Nadat pepsinogeen is uitgescheiden door cellen die de maag bekleden, zoutzuur in de maag vermengt zich met pepsinogeen, omzetten in pepsine A, die eiwitten verteert, en in verschillende andere kleine fragmenten.

Die fragmenten, die voorheen geen bekende functies hadden, verschenen als kandidaten in het antimicrobiële scherm.

Nadat de onderzoekers die kandidaten hadden geïdentificeerd, ze testten ze tegen bacteriën die in laboratoriumschalen werden gekweekt en ontdekten dat ze een verscheidenheid aan microben konden doden, inclusief door voedsel overgedragen ziekteverwekkers, zoals Salmonella en E. coli, evenals anderen, waaronder Pseudomonas aeruginosa, die vaak de longen van patiënten met cystische fibrose infecteert. Dit effect werd gezien bij zowel zure pH, vergelijkbaar met die van de maag, en neutrale pH.

"De menselijke maag wordt aangevallen door veel pathogene bacteriën, dus het is logisch dat we een verdedigingsmechanisme van de gastheer zouden hebben om onszelf te verdedigen tegen dergelijke aanvallen, ' zegt de la Fuente-Nunez.

Krachtigere medicijnen

De onderzoekers testten de drie pepsinogeenfragmenten ook tegen een Pseudomonas aeruginosa-huidinfectie bij muizen, en ontdekte dat de peptiden de infecties aanzienlijk verminderden. Het exacte mechanisme waarmee de peptiden bacteriën doden is onbekend, maar de hypothese van de onderzoekers is dat hun positieve ladingen de peptiden in staat stellen te binden aan de negatief geladen bacteriële membranen en gaten erin te prikken, een mechanisme vergelijkbaar met dat van andere antimicrobiële peptiden.

De onderzoekers hopen nu deze peptiden aan te passen om ze effectiever te maken, zodat ze mogelijk als antibiotica kunnen worden gebruikt. Ze zijn ook op zoek naar nieuwe peptiden van andere organismen dan mensen, en ze zijn van plan om enkele van de andere menselijke peptiden die door het algoritme zijn geïdentificeerd, verder te onderzoeken.

"We hebben een atlas van al deze moleculen, en de volgende stap is om aan te tonen of elk van hen daadwerkelijk antimicrobiële eigenschappen heeft en of elk van hen kan worden ontwikkeld als een nieuw antimicrobieel middel, ' zegt de la Fuente-Nunez.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.