Het idee versterken dat RNA moet worden beschouwd als een belangrijk doelwit voor het ontdekken van geneesmiddelen, wetenschappers van Scripps Research hebben ontdekt dat verschillende bestaande, FDA-goedgekeurde geneesmiddelen tegen kanker kunnen werken, gedeeltelijk, door stevig te binden aan RNA, de regelgevers van de basisactiviteiten van het leven in cellen. Het onderzoek biedt een andere benadering voor het aanpakken van ziekten die als "ongeneeslijk, " waaronder amyotrofische laterale sclerose (ALS), spierdystrofie, cystische fibrose en bepaalde vormen van kanker.

"Bekende medicijnen die zijn gemaakt in het tijdperk waarin RNA's niet als doelwitten voor medicijnen werden beschouwd, zijn:in feite, bindend RNA, en sommige van de effecten van het medicijn veroorzaken door doelen te moduleren die niet eerder werden overwogen, " zegt chemicus Matthew D. Disney, doctoraat, professor op de Florida-campus van Scripps Research, die de studie leidde. "We hebben brede medicijnklassen gevonden die RNA binden. Er is reden om aan te nemen dat niet alleen bekende medicijnen RNA kunnen binden in een ziektesituatie, maar er is meer bewijs dat RNA moet worden beschouwd als een doelwit bij pogingen om geneesmiddelen te ontdekken."

Terwijl het universum van menselijke eiwitten uit ongeveer 20, 000 variëteiten, het universum van menselijke RNA's is dichter bij 200, 000, mogelijk andere effectieve mogelijkheden bieden om in te grijpen, zegt Disney.

De krant, "Goedgekeurde geneesmiddelen tegen kanker richten zich op oncogene niet-coderende RNA's, " verschijnt in het journaal Cel Chemische Biologie 28 juni.

De meeste medicijnen die tegenwoordig op de markt zijn, komen in de vorm van pillen die actieve medicijnen met kleine moleculen bevatten. Via een proces dat op structuur gebaseerd medicijnontwerp wordt genoemd, scheikundigen optimaliseren dergelijke geneesmiddelen met kleine moleculen om selectief en stevig aan hun biologische doelen te binden. Het doelwit is over het algemeen de zak van een eiwit dat belangrijk is bij ziekteprogressie.

Maar er zijn beperkingen aan kleine moleculen. Omdat eiwitten groot zijn en veel plooien en spleten bevatten, soms zijn belangrijke ziekteverwekkende gebieden ontoegankelijk voor medicijnen met kleine moleculen. Dit probleem heeft Disney en andere onderzoekers geïnspireerd om de wortels van ziekten nader te bekijken. Omdat RNA's betrokken zijn bij het samenstellen van eiwitten in cellen, sommigen hebben de hypothese geopperd dat "ongeneeslijke" ziekten kunnen worden gewijzigd voorafgaand aan de fabricage van eiwitten, op RNA-niveau.

Disney zegt dat hij sceptisch is gestuit over de waarde van het nastreven van RNA-bindende therapieën met kleine moleculen. De gedachte was dat RNA's een te uitdagend doelwit waren vanwege hun grootte, beweging, veranderlijkheid en onzekere specificiteit. RNA's zijn vormveranderaars, en waarvan algemeen wordt aangenomen dat het duidelijk gedefinieerde structuren mist waaraan een geneesmiddel met een klein molecuul zich duidelijk zou kunnen binden. Toch al die tijd, zoals de nieuwe studie laat zien, bestaande medicijnen doen precies dat - en binden gedefinieerde zakken in een RNA - zegt Disney.

Om zijn hypothese te onderzoeken, Disney bedacht een systeem voor het snel testen van een grote bibliotheek van bestaande medicijnen tegen een grote verscheidenheid aan RNA-moleculen. Hij noemt zijn testsysteem AbsorbArray.

"In principe, we hebben een manier bedacht waarop we miljoenen combinaties van medicijnen met kleine moleculen en RNA-plooien die aan elkaar binden konden testen, "zegt Disney.

Met AbsorbArray, de onderzoekers identificeerden de drie medicijnen die aan één type microRNA bonden en ontdekten dat het microRNA's waren die bij elke kanker betrokken waren. De drugs, kinase- en topoisomerase-remmers genoemd, interfereren met de expressie van een microRNA genaamd miR-21. Bij verdere testen, het werd duidelijk dat het interfereren met dat microRNA ervoor zorgde dat kankercellen weefsel niet konden binnendringen.

"Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat zeer gemiddeld ogende medicijnen met kleine moleculen zich kunnen richten op RNA, "zegt Disney.

Het uitvoeren van het experiment vereist met behulp van een bibliotheek van bekende kleine molecule medicijnen, en ze testen met een andere bibliotheek, van pre-messenger RNA, een proces dat Disney tweedimensionale combinatorische screening noemde. Hij werd daarbij bijgestaan ​​door Arnab K. Chatterjee, doctoraat, aan het California Institute for Biomedical Research (Calibr), een afdeling van Scripps Research, die de RNA-splitsingsmodulatorbibliotheek voor de experimenten leverde.

"Wat voor mij als chemicus bijzonder interessant is, is hoe bestaande verbindingen die in de kliniek zijn getest en zijn geoptimaliseerd op één eiwitdoelwit, ook aanvullende nieuwe activiteiten kunnen hebben bij het richten op RNA, ' zegt Chatterjee.

Ergens naar uitkijken, de volgende vraag is of de selectiviteit en medicijnachtige eigenschappen van deze antikankerverbindingen zich zullen uitstrekken tot andere ziekten dan kankers, zegt Chatterjee.

In recente jaren, het Disney-lab heeft RNA-bindende moleculen gevonden die van toepassing zijn op veel ziekten, inclusief ALS, myotone dystrofie type 2, triple-negatieve borstkanker, ontsteking, taaislijmziekte, Alport-syndroom en meer. De bevindingen van AbsorbArray onderstrepen de waarschijnlijke waarde van het blijven verplaatsen van deze ziekterelevante RNA-bindende verbindingen naar een klinische setting, zei Disney.

"Drugs die patiënten elke dag innemen, richten zich blijkbaar op RNA, dat pas onlangs wordt gezien als een doelwit voor geneesmiddelen met kleine moleculen, " zegt Disney. "Omdat nieuwe RNA's ziektes veroorzaken, routinematige medicijnen kunnen worden geïdentificeerd om ze te targeten. Dit zou de perceptie van RNA's als een bijzaak bij het ontdekken van geneesmiddelen veranderen en ze op de voorgrond brengen."

Andere auteurs van de studie, "Goedgekeurde geneesmiddelen tegen kanker richten zich op oncogene niet-coderende RNA's, " omvatten Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Balayeshwanth R. Vummidi, Yoshio Nakai, Alicia J. Angelbello, Tuan Tran, Hafeez S. Haniff, Yasumasa Matsumoto, Zi Fu Wang en Jessica L. Childs-Disney van Scripps Research en Arnab K. Chatterjee van het California Institute for Biomedical Research (CALIBR).

Dit werk werd ondersteund door de Scheller Graduate Student Fellowship, een Swiss National Science Foundation Early Postdoc Mobility Fellowship, en de National Institutes of Health (subsidie ​​5R01GM097455).

"Drugs die patiënten elke dag innemen, richten zich blijkbaar op RNA, dat pas onlangs wordt gezien als een doelwit voor geneesmiddelen met kleine moleculen, Disney zegt. "Omdat nieuwe RNA's ziektes veroorzaken, routinematige medicijnen kunnen worden geïdentificeerd om ze te targeten. Dit zou de perceptie van RNA's als een bijzaak bij het ontdekken van geneesmiddelen veranderen en ze op de voorgrond brengen."