Opioïden verlichten pijn, maar kan ademhalingsfalen en overlijden veroorzaken door overdosering. Antipsychotica kunnen mensen helpen om te gaan met psychische aandoeningen, maar spierspasmen kunnen een slopende bijwerking zijn. Wat als we medicijnen zouden kunnen ontwerpen die hun gewenste eigenschappen behouden met minder verontrustende nadelen?

Ron Dror, een universitair hoofddocent computerwetenschappen aan Stanford, leidde een internationaal onderzoeksteam wiens studie – gepubliceerd op 2 mei in Natuur – combineert computersimulaties met laboratoriumexperimenten om precies dat te onderzoeken. Het team concentreerde zich op de moleculaire routes in cellen die zowel de goede als de slechte effecten van ongeveer de helft van alle gebruikelijke medicijnen beheersen.

De eiwitten in kwestie bekend als G-proteïne-gekoppelde receptoren of GPCR's, aan de buitenkant van cellen zitten, in afwachting van biochemische signalen die cellen vertellen hoe ze zich moeten gedragen. Die signalen zijn normaal gesproken biologische moleculen die in het bloed circuleren, maar kan ook veel medicijnen bevatten. Wanneer een van deze signalen wordt vergrendeld op een GPCR, het zet een reeks moleculaire veranderingen in de cel op gang die een breed scala aan functies regelen - genen aan- of uitzetten, zeggen, of het blokkeren van de activiteit van andere eiwitten.

De Nature-paper richt zich specifiek op de relatie tussen GPCR's en een familie van moleculen die arrestines worden genoemd, die behoren tot de eiwitten die GPCR's activeren. Die interactie veroorzaakt de gunstige effecten van veel medicijnen, maar het resulteert ook in nadelige bijwerkingen voor anderen.

"We willen het goede zonder het slechte - effectievere medicijnen met minder gevaarlijke bijwerkingen, "Zei Dror. "Voor GPCR's, dat komt er vaak op neer of het medicijn ervoor zorgt dat de GPCR arrestine stimuleert."

Moleculaire dansen

Onderzoekers weten al lang dat GPCR's uit twee delen bestaan:een voller, rondere kern en een lange, smalle staart. De gedachte was geweest dat de staart verantwoordelijk is voor het activeren van arrestine.

Het team van Dror heeft die veronderstelling op zijn kop gezet door computermodellen te ontwikkelen die geavanceerd genoeg zijn om veel verschillende mogelijke interacties tussen GPCR's en arrestines te simuleren. Deze modellen toonden aan dat arrestines zowel door de kern als door de staart kunnen worden gestimuleerd.

"Dit is waar, ook al binden de GPCR-kern en -staart op totaal verschillende interfaces op het arrestine, "Dor zei, "en de kern en de staart samen kunnen arrestatie nog meer activeren."

Het team bevestigde verschillende computationele bevindingen door experimenten uitgevoerd in het laboratorium van Martha Sommer, een moleculair bioloog bij Charité-Universitätsmedizin Berlin. Sommer had arrestin-moleculen gemaakt die oplichten als ze van vorm veranderen. Met deze lichtsignalen haar team heeft gemeten in hoeverre de kern van GPCR, staart, of beide samen stimuleerden arrestine.

Actie moleculen

Dror zei dat computersimulaties zoals degene die hij deed, kunnen helpen bij het begeleiden en versnellen van biologische experimenten. Traditionele manieren om moleculaire structuren af ​​te beelden leggen het equivalent van stilstaande foto's vast. Maar biomoleculen zoals GPCR en arrestines zijn actiemoleculen. Ze buigen en vouwen wanneer ze worden gestimuleerd, en het is dankzij hun dynamische interacties dat ze hun verschillende effecten produceren. Een stilstaand beeld vertelt niet het hele verhaal.

"Met simulatie, we kunnen GPCR's en arrestins nemen en aan bepaalde onderdelen trekken of duwen om te zien wat er gebeurt. Je kunt echt zien hoe de atomen bewegen, ' zei Dror.

Het team denkt dat de kern kan selecteren welk molecuul moet worden gestimuleerd - arrestines of een van de vele andere moleculen die het kan activeren - door verschillende vormen aan te nemen. Het idee een stap verder brengen, de bevindingen suggereren dat geneesmiddelen die zijn ontworpen om aan een GPCR te binden, deze op gewenste effecten kunnen richten of ongewenste effecten kunnen blokkeren door de vorm van de kern ervan te beïnvloeden.

Gerelateerd werk met Dror's medewerker Mark von Zastrow aan de Universiteit van Californië, San Francisco, ook gepubliceerd op 2 mei in Natuur , ontdekte dat GPCR's de vorm van arrestines wijzigen, zodat ze onafhankelijk van de receptor blijven signaleren - een nooit eerder gezien type arrestine-signalering dat von Zastrow 'kiss-and-run' heeft genoemd. Samen, de bevindingen suggereren dat wetenschappers medicijnen misschien kunnen verfijnen om selectiever te zijn in hoe ze de arrestine-route activeren om de gewenste effecten te krijgen.

Dror benadrukte dat deze studies slechts een klein stukje van de grote puzzel aanpakken waarvan de oplossing het ontwerp van betere medicijnen voor talloze ziekten mogelijk zou kunnen maken. Hij hoopt dat complementaire computersimulaties en laboratoriumexperimenten kunnen helpen om de resterende stukken aan te pakken.

"Dit gedrag is cruciaal voor de effecten van medicijnen, en dit zou ons moeten helpen in de volgende fasen van ons onderzoek terwijl we proberen meer te leren over het samenspel van GPCR's en arrestines en, mogelijk, nieuwe medicijnen."