De ontdekking van een nieuwe klasse van enzymen in de menselijke biologie door wetenschappers van de Universiteit van Dundee heeft een nieuw onderzoeksgebied geopend waar patiënten met een reeks neurologische aandoeningen baat bij kunnen hebben.

Deze aandoeningen omvatten de verworven neuropathieën geassocieerd met chemotherapie en diabetes, beide zijn in opkomst en hebben een aanzienlijke invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt. De onderzoekers zeggen dat er ook potentieel is voor het vertragen van de progressie van een reeks neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.

In een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Natuur , Dr. Satpal Virdee en collega's beschrijven de nieuwe klasse van E3-enzymen bekend als MYCBP2, die op een andere manier werkt dan andere, vergelijkbaar, enzymen en biedt nieuwe mogelijkheden voor medicijndoelen.

Dr. Virdee zei, "Deze bevindingen zijn zeer opvallend en er is echt tastbaar potentieel voor het ontwikkelen van medicijnen voor een reeks neurologische aandoeningen."

Het MYCBP2-enzym is een van de meer dan 700 E3-enzymen in elke menselijke cel die betrokken zijn bij een proces dat ubiquitylering wordt genoemd, een fundamentele regulator van de menselijke biologie. Dundee is een van 's werelds toonaangevende centra voor onderzoek naar ubiquitylation.

De E3-enzymen zijn geïdentificeerd als veelbelovende toekomstige medicijndoelen voor ziekten, waaronder kanker, auto-immuunziekten en neurodegeneratie.

Dr. Virdee en collega's van de Medical Research Council Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit (MRC-PPU) in de University's School of Life Sciences ontdekten dat MYCBP2 op een unieke manier werkt, het selectief overbrengen van ubiquitine naar het chemisch verschillende aminozuur threonine. Dit 'taggen' van threonine-aminozuren met ubiquitine ontsluit een nieuw gebied van cellulaire biologie.

Dr. Virdee zei, "Tekstboeken zullen je vertellen dat ubiquitylering een wijziging is van lysineresiduen. Hoewel er een handvol rapporten zijn geweest die niet-lysine-ubiquitylering beschrijven, een humaan E3-ligase met niet-lysine-activiteit is ongrijpbaar gebleven, dus dit is een zeer significante bevinding met fundamentele onderbouwing.

"MYCBP2 werkt ook anders dan andere E3-enzymen. Uniek is dat het enzym heeft twee actieve plaatsen en geeft het ubiquitine-molecuul ertussen door. Dit opent nieuwe strategieën voor het moduleren van de activiteit voor therapeutisch voordeel, omdat is aangetoond dat het afremmen van MYCBP2 gunstig zou kunnen zijn voor patiënten die lijden aan een reeks neurologische aandoeningen.

Het Virdee-lab ontdekte dat MYCBP2 een mechanistisch nieuwe klasse van E3 is door toepassing van chemische biologietechnologie die bekend staat als op activiteit gebaseerde eiwitprofilering. Op activiteit gebaseerde eiwitprofilering vereist een chemisch probemolecuul dat is afgestemd op een bepaalde enzymklasse. Het Virdee-lab heeft met succes op activiteit gebaseerde sondes voor E3-ligasen ontwikkeld.

Dr. Virdee zei, "We hopen dat deze bevinding het belang illustreert van het financieren van interdisciplinair onderzoek op lange termijn en ik ben de MRC-eenheid dankbaar dat mijn laboratorium dat kan doen. De sondes zijn geweldig omdat ze geen vooringenomen veronderstelling hebben van wat een E3-ligase is Ze vertellen ons ook wanneer E3's worden in- of uitgeschakeld, dus we hopen dat we deze functie kunnen gebruiken om andere E3's te begrijpen die mogelijk betrokken zijn bij ziektegerelateerde processen."

De sondes hechten zich onomkeerbaar aan E3-enzymen die een specifiek type activiteit hebben. Het Virdee-lab voegde hun sondes toe aan extracten van menselijke cellen en identificeerde alle eiwitten die met hun sonde waren gemodificeerd door middel van massaspectrometrie. Onverwacht, MYCBP2 was gelabeld.

Kuan Chuan Pao, een doctoraat student in het Virdee-lab die betrokken was bij de conceptie van sondes tot aan deze opvallende biologische ontdekking, zei, "Het is een soort droom die uitkomt voor een doctoraatsstudent om te zien dat je dagelijkse harde werk echt bijdraagt ​​aan een enorme ontdekking die onze kennis uitbreidt naar life science.

"In aanvulling, als gediplomeerd chemicus, het was mijn doel om scheikunde en biologie te overbruggen, geïllustreerd door de chemische sondes die we gebruiken om biologische vragen te beantwoorden of op te lossen. We hopen dat we dit krachtige platform kunnen gebruiken om de ontdekking van geneesmiddelen in de nabije toekomst te versnellen en in de tussentijd, ontdek meer opwindende nieuwe biologie."

Dit onderzoek is uitgevoerd in samenwerking met professor Daan van Aalten (Universiteit van Dundee) en Kay Hofmann (Universiteit van Keulen).

Professor Dario Alessi, Directeur van de MRC-PPU, zei, "Ik wil Dr. Virdee en zijn team feliciteren met deze door nieuwsgierigheid gedreven ontdekking. Dit is zeker een van de meest verbazingwekkende doorbraken die in onze MRC-eenheid zijn gemaakt sinds ik de directeur ben en opent de deur naar een onontgonnen gebied van biologisch onderzoek die sterke banden kunnen hebben met een beter begrip van menselijke ziekten."