Voor ons mensen, een gezond brein verwerkt alle kleine details van lichamelijke beweging zonder bewuste aandacht te eisen. Niet zo voor hersenloze robots - in feite, het berekenen van robotbewegingen is zijn eigen wetenschappelijke deelgebied.

Mijn collega's hier van het Institute for Protein Design van de Universiteit van Washington hebben ontdekt hoe ze een algoritme kunnen toepassen dat oorspronkelijk is ontworpen om robots te helpen een heel ander probleem aan te pakken:het ontdekken van geneesmiddelen. Het algoritme heeft geholpen bij het ontsluiten van een klasse moleculen die bekend staat als peptide-macrocycli, die aantrekkelijke farmaceutische eigenschappen hebben.

Een kleine stap, een grote sprong

Robotici die beweging programmeren, zien het in wat zij 'vrijheidsgraden' noemen. Neem een ​​metalen arm, bijvoorbeeld. De elleboog, pols en knokkels zijn beweegbaar en bevatten dus vrijheidsgraden. de onderarm, bovenarm en afzonderlijke delen van elke vinger niet. Als je een Android wilt programmeren om uit te reiken en een object vast te pakken of een berekende stap te zetten, je moet weten wat de vrijheidsgraden zijn en hoe je ze kunt manipuleren.

Hoe meer vrijheidsgraden een ledemaat heeft, hoe complexer de potentiële bewegingen. De wiskunde die nodig is om zelfs eenvoudige robotledematen te besturen, is verrassend diepzinnig; Ferdinand Freudenstein, een vader van het veld, ooit noemde de berekeningen die ten grondslag liggen aan de beweging van een ledemaat met zeven gewrichten 'de Mount Everest van de kinematica'.

Freudenstein ontwikkelde zijn kinematica-vergelijkingen aan het begin van het computertijdperk in de jaren vijftig. Vanaf dat moment, robotici vertrouwen in toenemende mate op algoritmen om deze complexe kinematische puzzels op te lossen. Eén algoritme in het bijzonder - bekend als "gegeneraliseerde kinematische sluiting" - versloeg het zeven-gewrichtsprobleem, waardoor robotici fijne besturing in mechanische handen kunnen programmeren.

Moleculair biologen merkten het op.

Veel moleculen in levende cellen kunnen worden gezien als kettingen met draaipunten, of vrijheidsgraden, vergelijkbaar met kleine robotarmen. Deze moleculen buigen en draaien volgens de wetten van de chemie. Peptiden en hun langwerpige neven, eiwitten, moeten vaak nauwkeurige driedimensionale vormen aannemen om te kunnen functioneren. Door de complexe vormen van peptiden en eiwitten nauwkeurig te voorspellen, kunnen wetenschappers zoals ik begrijpen hoe ze werken.

Beheersing van macrocycli

Terwijl de meeste peptiden rechte ketens vormen, een deelverzameling, bekend als macrocycli, ringen vormen. Deze vorm biedt duidelijke farmacologische voordelen. Ringvormige structuren zijn minder flexibel dan floppy chains, waardoor macrocycles extreem stabiel zijn. En omdat ze geen vrije doelen hebben, sommige kunnen snelle afbraak in het lichaam weerstaan ​​- een normaal lot voor ingenomen peptiden.

Natuurlijke macrocycli zoals cyclosporine behoren tot de meest krachtige therapieën die tot nu toe zijn geïdentificeerd. Ze combineren de stabiliteitsvoordelen van medicijnen met kleine moleculen, zoals aspirine, en de specificiteit van therapieën met grote antilichamen, zoals herceptine. Experts in de farmaceutische industrie beschouwen deze categorie medicinale verbindingen als "aantrekkelijk, zij het ondergewaardeerd."

"Er is een enorme diversiteit aan macrocycli in de natuur - in bacteriën, planten, sommige zoogdieren, " zei Gaurav Bhardwaj, een hoofdauteur van het nieuwe rapport in Wetenschap , "en de natuur heeft ze ontwikkeld voor hun eigen specifieke functies." Inderdaad, veel natuurlijke macrocycli zijn toxines. Cyclosporine, bijvoorbeeld, vertoont antischimmelactiviteit maar werkt ook als een krachtig immunosuppressivum in de kliniek, waardoor het nuttig is als een behandeling voor reumatoïde artritis of om afstoting van getransplanteerde organen te voorkomen.

Een populaire strategie voor het produceren van nieuwe macrocyclische geneesmiddelen omvat het enten van medicinaal bruikbare eigenschappen op verder veilige en stabiele natuurlijke macrocyclische backbones. "Als het werkt, het werkt echt goed, maar er is een beperkt aantal goed gekarakteriseerde structuren die we met vertrouwen kunnen gebruiken, " zei Bhardwaj. Met andere woorden, medicijnontwerpers hebben slechts toegang gehad tot een handvol uitgangspunten bij het maken van nieuwe macrocyclische medicijnen.

Om extra betrouwbare uitgangspunten te creëren, zijn team gebruikte gegeneraliseerde kinematische sluiting - het robotgewrichtsalgoritme - om de mogelijke conformaties te onderzoeken, of vormen, die macrocycli kunnen aannemen.

Aanpasbare algoritmen

Net als bij sleutels, de exacte vorm van een macrocyclus is van belang. Bouw er een met het juiste exterieur en je kunt een nieuwe remedie ontgrendelen.

Het modelleren van realistische conformaties is "een van de moeilijkste onderdelen" van macrocyclusontwerp, volgens Vikram Mulligan, een andere hoofdauteur van het rapport. Maar dankzij de efficiëntie van het robotica-geïnspireerde algoritme, het team was in staat om "bijna volledige bemonstering" van plausibele conformaties te bereiken tegen "relatief lage rekenkosten".

De berekeningen waren zo efficiënt, in feite, dat voor het meeste werk geen supercomputer nodig was, zoals meestal het geval is op het gebied van moleculaire engineering. In plaats daarvan, duizenden smartphones van vrijwilligers waren met elkaar verbonden om een ​​gedistribueerd computerraster te vormen, en de wetenschappelijke berekeningen werden in behapbare brokken uitgedeeld.

Nu het eerste smartphonenummer klaar is, het team verdiepte zich in de resultaten - een verzameling van honderden nooit eerder vertoonde macrocycli. Toen een dozijn van dergelijke verbindingen chemisch werden gesynthetiseerd in het laboratorium, negen bleken de voorspelde conformatie daadwerkelijk aan te nemen. Met andere woorden, de smartphones gaven nauwkeurig moleculen weer die wetenschappers nu kunnen optimaliseren voor hun potentieel als gerichte medicijnen.

Het team schat dat het aantal macrocycli dat met vertrouwen kan worden gebruikt als uitgangspunt voor het ontwerpen van geneesmiddelen, is gestegen van minder dan 10 naar meer dan 200, dankzij dit werk. Veel van de nieuw ontworpen macrocycli bevatten chemische kenmerken die nog nooit in de biologie zijn waargenomen.

Daten, macrocyclische peptidegeneesmiddelen zijn veelbelovend gebleken in de strijd tegen kanker, hart-en vaatziekte, ontsteking en infectie. Dankzij de wiskunde van robotica, een paar smartphones en wat interdisciplinair denken, patiënten kunnen binnenkort nog meer voordelen zien van deze veelbelovende klasse van moleculen.

Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation. Lees het originele artikel.