Onderzoekers van de Universiteit van Osaka ontwikkelden een zeer efficiënte manier om chirale multi-gecentreerde gefuseerde tricyclische verbindingen te produceren waarvan de kernstructuur vaak wordt aangetroffen in bioactieve verbindingen, waaronder medicijnen.

Chemici hebben enorme inspanningen geleverd om een ​​manier te ontwikkelen om moleculen te bouwen zoals ze willen. Een enkele enantiomeer (specifieke speciale rangschikking van atomen) is essentieel voor moleculen met specifieke biomedische eigenschappen vanwege de chirale aard van biologische receptorplaatsen (meestal eiwitten). Een zeer uitdagend doel in de organische chemie is asymmetrische synthese, selectieve bereiding van een enkele enantiomeer van een molecuul.

Onlangs, chemici van de Universiteit van Osaka hebben op een elegante en selectieve manier zeer enantioselectieve polycyclische chirale verbindingen met meerdere chirale centra gesynthetiseerd die nieuwe wegen zouden kunnen openen in onderzoek en industrie.

In hun rapport in Natuurcommunicatie , het Osaka-team richtte zich op de ontwikkeling van een nieuwe en praktische manier om tricyclische moleculen te synthetiseren, hydronaftofuranen genoemd. Deze steigers zijn overvloedig aanwezig in natuurlijke producten van belangrijke biologische activiteiten. De representatieve leden van deze familie zijn morfine, azadirachtin, teucvidine en momilacton waarvan bekend is dat ze een reeks biologische activiteiten vertonen, zoals pijnstillende, anti-tumor, insecticiden, en allelochemicaliën (Figuur 1). Hoewel sommige in de natuur voorkomen, het bereiden ervan in het synthetisch laboratorium met de volledige controle van selectiviteit is een grote uitdaging voor de synthetisch chemici.

Een gerapporteerde synthese door een Spaanse groep gebruikte een op organische moleculen gebaseerde chirale katalysator om een ​​tricyclische steiger met drie chirale centra te produceren. Anderzijds, het Osaka-team nam een ​​conceptueel andere strategie aan om de tricyclische steiger met vijf chirale centra te bouwen (schema 1). Beginnend met een goedkope grondstof met slechts één ring (fenolen), ze gebruikten een organometallische op nikkel gebaseerde chirale katalysator om nog twee ringen te construeren via een reactie die oxidatieve cyclisatie wordt genoemd (1 tot 2). In situ verdringing van nikkel van een tussenproduct 2 met een ander reactief molecuul van gewenste substituenten leverde een verscheidenheid aan hydronaftofuranen op. Het eindproduct wordt gevormd als een enkel isomeer en bevat ten minste vijf chirale centra, verdeeld over alle drie de ringen.

Ravindra Kumar, een van de teamleden legt uit, "De katalysator is de sleutel tot chirale selectiviteit, omdat het zelf chiraal is." In feite, hoewel de toepassing van nikkelkatalysatoren wijdverbreid is in de organische synthese, niemand had eerder in deze reactie gebruikt. "In een organometaalkatalysator, het is van cruciaal belang om een ​​geschikt ligand [organische molecule, L*] aan het metaalatoom om het reactieresultaat te bepalen. Het ligand is typisch een omvangrijk organisch molecuul met meerdere ringsystemen (Figuur 2). In ons geval, het was een proces van weloverwogen vallen en opstaan ​​om een ​​geschikt ligand te vinden dat het gewenste product als een enkele verbinding (van de mogelijke zestien) opleverde, zowel met een hoge opbrengst als met een uitstekende chirale zuiverheid.

Met de geschikte katalysator in de hand, het team heeft met succes meer dan twintig verbindingen geproduceerd met goede opbrengsten en met 94 tot 99% enantioselectiviteit van alle vijf chirale centra - een spektakelprestatie! Tolerantie van een groot aantal substituenten (R) (halogenen, benzeenringen en esters) in de ontwikkelde methode en de aanwezigheid van functionaliseerbare groepen (carbonylen en olefinen) breiden de potentiële synthetische bruikbaarheid van tricyclische producten uit tot bioactieve moleculen na transformatie van functionele groepen. Afgezien van het aanbieden van uitstekende chirale zuiverheid, de reactie is ook snel en economisch in termen van uitgangsgrondstoffen, die cruciale vereisten zijn voor het opschalen van het onderzoek van laboratorium naar industriële productie.

"Deze tricyclische producten zijn traditioneel gemaakt door stapsgewijze ringconstructie, maar dat is meestal traag en inefficiënt, "Sensuke Ogoshi, de teamleider, zegt. "Onze directe tweestapscyclisering biedt toegang tot een reeks zeer nuttige steigers voor natuurlijke producten. Op de lange termijn dit zou niet alleen de productie van bekende geneesmiddelen kunnen vereenvoudigen, maar misschien leiden tot de ontdekking van nieuwe verbindingen met geneeskrachtige of andere biologische eigenschappen."