Geneesmiddelen op basis van antilichamen zijn lange tijd een steunpilaar geweest voor de behandeling van veel aandoeningen, vooral kanker en auto-immuunziekten, maar er is mogelijk nog ruimte voor verbetering van deze therapieën. Een A*STAR-onderzoek heeft uitgewezen dat veranderingen in een deel van de antilichamen die vaak over het hoofd worden gezien door eiwitingenieurs en farmaceutische bedrijven, dramatische effecten kunnen hebben op de binding aan het doelwit en de productieopbrengst.

Een antilichaam is opgebouwd uit vier polypeptideketens:twee 'zware' ketens vormen de Y-vorm van het molecuul, en twee 'lichte' kettingen zitten ernaast. Daten, de meeste modificatietechnieken bij het ontwerpen van therapeutische antilichamen zijn gericht op de zware ketens. De lichte ketens werden over het algemeen als minder belangrijk beschouwd, ook al is aangetoond dat ze ook betrokken zijn bij het binden van doelmoleculen, en dat de 'raamwerk'-regio's van lichte ketens structurele ondersteuning bieden om contact met het doelwit mogelijk te maken.

Om het belang van de lichte keten in antilichaamprestaties te evalueren, een team onder leiding van Samuel Ken-En Gan van het A*STAR Bioinformatics Institute en het p53-laboratorium heeft twee aminozuren verwijderd in het raamwerkgebied van de lichte keten van trastuzumab, een antilichaamgeneesmiddel voor de behandeling van borstkanker, verkocht onder de merknaam Herceptin. Ofwel verwijdering op zichzelf, vonden de onderzoekers, leidde tot een vermindering van de secretie van antilichamen uit een recombinant celkweeksysteem, hoewel het het vermogen van trastuzumab om zijn doelwit te binden niet ernstig beïnvloedde, een eiwit dat humane epidermale groeifactorreceptor 2 (Her2) wordt genoemd. Verwijder beide aminozuren, echter, en zowel de antilichaamproductie als de Her2-binding namen significant af.

Structurele modellering en experimenten uitgevoerd door leden van Gan's Antibody Product and Development lab, waaronder co-eerste auteurs Chinh Tran-To Su en Wei-Li Ling, onthulde dat de deleties de interactie tussen trastuzumab en een eiwit dat voor antilichaamzuivering wordt gebruikt, hebben aangetast. Dat verklaart de opbrengstvermindering, terwijl verminderde affiniteit voor Her2 verklaart waarom de deleties ook de antilichaamprestaties belemmeren.

"Deze studie toont aan dat de lichte keten en zijn raamwerkregio's de sleutelfactoren van een goed therapeutisch antilichaam kunnen beïnvloeden, zelfs op plaatsen waarvan niet bekend is dat ze direct betrokken zijn bij binding of zuivering, " hij zegt.

Hoewel deze eerste bevindingen alleen de negatieve gevolgen aantonen van het veranderen van de lichte keten van een antilichaam, Gan en zijn team, in werk dat nog niet is gepubliceerd, hebben ook manieren gevonden om zowel de productie als de doelbinding te verbeteren door andere lichte ketenmodificaties. "Dit is pas de eerste in een reeks artikelen uit mijn laboratorium die aantoont dat we het antilichaam als een geheel moeten beschouwen en niet alleen als een som van verschillende delen, "zegt Gans.