De ontdekking van penicilline, bijna 90 jaar geleden, luidde het tijdperk van moderne antibiotica in, maar de groei van antibioticaresistentie betekent dat bacteriële infecties zoals longontsteking en tuberculose moeilijker te behandelen zijn.

Onderzoekers van het Oak Ridge National Laboratory van het Department of Energy voeren een reeks experimenten uit bij ORNL's Spallation Neutron Source om dit fenomeen te begrijpen. Met behulp van het MaNDi-instrument, SNS-straallijn 11B, ze hopen beter te begrijpen hoe bacteriën die enzymen bevatten die bètalactamasen worden genoemd, weerstand bieden aan de klasse van bètalactamantibiotica. Elk antibioticum dat een bètalactamring bevat die bestaat uit organische verbindingen, valt onder deze categorie.

"We zoeken naar antwoorden op fundamenteel wetenschappelijk niveau, "Zei MaNDi-instrumentwetenschapper Leighton Coates. "We hebben de machines om deze interacties te onderzoeken met behulp van neutronen."

Met neutronen, het team kan uit de eerste hand observeren hoe bèta-lactamasen medicijnverbindingen afbreken zonder de biologische monsters te beschadigen. Alle inzichten die uit dit proces worden verkregen, kunnen wetenschappers en artsen helpen om antibioticaresistentie in de toekomst op te sporen en te verminderen.

Bèta-lactamantibiotica interfereren met penicillinebindende eiwitten, die mechanismen bouwen die verantwoordelijk zijn voor de constructie van bacteriële celwanden. Door dit proces te verstoren, antibiotica vernietigen binnendringende bacteriën en weren dodelijke infecties af.

In antwoord, bacteriën zijn geëvolueerd om antibiotica op verschillende manieren tegen te gaan, maar het produceren van bèta-lactamasen blijft hun meest gebruikelijke en effectieve tactiek. Deze enzymen dienen als natuurlijke katalysatoren, het openbreken van de bètalactamringen in antibiotica om hun antibacteriële eigenschappen te deactiveren.

Bèta-lactam antibiotica worden vaak voorgeschreven vanwege hun hoge specificiteit en lage toxiciteit. Echter, naarmate het aantal antibiotica toeneemt, dat geldt ook voor het aantal resistente bacteriestammen. Onder deze omstandigheden, zelfs gewone luchtweg- en bloedbaaninfecties kunnen gevaarlijk worden.

Patiënten met bestaande gezondheidsproblemen hebben meer kans om bacteriële infecties op te lopen en resistente bacteriën tegen te komen, maar menselijk gedrag kan ook bijdragen aan antibioticaresistentie bij gezonde individuen, zoals wanneer mensen onnodige of verlopen medicijnen gebruiken.

Aangezien de gevaren van bacteriële resistentie zich blijven manifesteren in de opkomst van ongeneeslijke "superbacteriën" en het opnieuw opduiken van verschillende infectieziekten waarvan men dacht dat ze onder controle waren, zo niet uitgeroeid, wetenschappers zijn in toenemende mate vastbesloten om de bijdragende factoren te onderzoeken.

"We bestuderen niet alleen hoe deze antibiotica afbreken, maar ook hoe de bacteriën evolueren om ze te weerstaan, ' zei Coates.

De onderzoekers observeren dit proces met behulp van mogelijkheden bij MaNDi.

"De grote detectorarray op MaNDi, in combinatie met zijn hoge resolutie, stelt ons in staat om gegevens te verzamelen in de loop van een dag of twee, terwijl het bij een ander instrument veel langer zou duren, ’ legde Coates uit.

Dergelijke informatie kan medische professionals en farmaceutische bedrijven helpen een van de meest significante en verstrekkende bedreigingen voor de volksgezondheid in de wereld aan te pakken. De Centers for Disease Control and Prevention schatten dat antibioticaresistentie alleen al in de Verenigde Staten elk jaar ongeveer 2 miljoen mensen treft.

De cirkel doorbreken

Onderzoekers ontwikkelen nieuwe medicijnen die afhankelijk zijn van stoffen die remmers worden genoemd om bètalactamasen te blokkeren, maar deze methoden zijn niet onfeilbaar.

Bacteriën hebben een vluchtige levensduur waardoor natuurlijke selectie in een snel tempo kan plaatsvinden. Als resultaat, bètalactamasen kunnen zich aanpassen om een ​​nieuw antibioticum aan te vallen kort nadat de medicatie is ontwikkeld, getest, en geïntroduceerd. Medische onderzoekers proberen te stoppen, of in ieder geval langzaam, deze constante cyclus van weerstand.

"Als er een nieuw medicijn wordt geïntroduceerd dat de bètalactamasen niet kunnen afbreken, bacteriën muteren snel en creëren nieuwe enzymen die vervolgens het antibioticum zullen aanvallen, " zei Patricia Langan, een postdoctoraal onderzoeker bij SNS. "Het is een constante strijd om hen voor te blijven."

Daten, het team heeft onderzocht hoe bètalactamasen antibiotica zoals aztreonam afbreken, penicilline, en cefotaxim.

"We gaan dieper in op wat er precies gebeurt op chemisch niveau, en hopelijk, ons onderzoek zal helpen bij het toekomstige ontwerp van remmers en de ontwikkeling van geneesmiddelen, ' zei Langan.

Hun belangrijkste ontdekking uit dit werk omvat het demystificeren van het katalytische mechanisme in bètalactamasen. Ze bestudeerden verschillende belangrijke aminozuren die bètalactam-antibiotica helpen afbreken en identificeerden hun rol in deze biochemische reactie. Door protonoverdrachten binnen deze aminozuren te bestuderen, de onderzoekers kunnen de innerlijke werking van bètalactamasen blootleggen.

"We vinden allerlei nuances, " zei Coates. "Door neutronen te gebruiken, we kunnen de protoneringstoestand van deze belangrijke aminozuren bepalen, en van daaruit kunnen we afleiden wat er aan de hand is in het katalytische mechanisme."