science >> Wetenschap >  >> Chemie

Internationale wetenschappelijke teams vinden mogelijke aanpak tegen parasieten

Het cyclische peptide ipglycermide bindt aan een iPGM-enzym, zijn activiteit blokkeren. Krediet:Jim Inglese, NCATS

Onderzoeksteams van de National Institutes of Health en in het buitenland hebben de eerste remmer van een enzym geïdentificeerd dat lang werd beschouwd als een potentieel medicijndoelwit voor de bestrijding van ziekteverwekkende parasieten en bacteriën. De teams, geleid door NIH's National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) en wetenschappers van de Universiteit van Tokyo, gesorteerd door meer dan 1 biljoen kleine eiwitfragmenten, cyclische peptiden genaamd, om er twee te ontdekken die het enzym zouden kunnen uitschakelen. de bevinding, meldde 3 april 2017 in Natuurcommunicatie , het toneel zou kunnen vormen voor de potentiële ontwikkeling van nieuwe soorten antimicrobiële geneesmiddelen.

NCATS' expertise in een vroeg stadium, preklinische ontdekking van moleculen hielp de teams potentiële kandidaat-geneesmiddelen te vinden die implicaties zouden kunnen hebben voor miljoenen mensen over de hele wereld.

"Het werk is een uitstekende demonstratie van hoe NCATS haar missie levert om verbeteringen aan te brengen in translationele processen, " zei Anton Simeonov, doctoraat, wetenschappelijk directeur, NCATS-divisie van preklinische innovatie. "Wetenschappers hebben aangetoond dat een therapeutisch doelwit, die voorheen door farmaceutische bedrijven als onaanvaardbaar werden beschouwd, is eigenlijk medicamenteus via een niet-traditioneel therapeutisch middel."

Het doelenzym, cofactor-onafhankelijke fosfoglyceraatmutase (iPGM), komt voor in zowel parasieten als bacteriën. Verschillende soorten parasitaire rondwormen hebben iPGM, waaronder Brugia malayi en Onchocerca volvulus, die ongeveer 150 miljoen mensen infecteren die voornamelijk in tropische gebieden wonen. Deze parasieten kunnen verwoestende infectieziekten veroorzaken, zoals rivierblindheid. Het enzym wordt ook gevonden in bacteriën, waaronder Staphylococcus aureus, die de ziekenhuisinfectie MRSA (methicilline-resistente Staphylococcus aureus) kan veroorzaken, en Bacillus anthracis, die miltvuur veroorzaakt.

"Verschillende infectieuze organismen zijn potentieel vatbaar voor een iPGM-remmer, " zei co-corresponderende auteur James Inglese, doctoraat, regisseur, NCATS-laboratorium voor testontwikkeling en screeningtechnologie. "Het team noemde de remmer-peptiden 'ipglycermiden, ' die een krachtige klasse van iPGM-remmers vertegenwoordigen. In theorie, zo'n medicijn zou een breedspectrum antiparasitaire en antibacteriële behandeling kunnen worden."

Huidige anti-parasitaire medicijnen, zoals ivermectine, werken voornamelijk aan de vroege larvale stadia van de worm. Een dergelijke behandeling moet gedurende een decennium jaarlijks of halfjaarlijks worden gegeven. Voor jaren, wetenschappers hebben geprobeerd een effectiever medicijn te vinden dat ook werkte tegen de volwassen worm en de latere stadia van infectie. Eerdere studies door Inglese's medewerkers bij New England Biolabs in Ipswich, Massachusetts, toonde aan dat iPGM een van de vele essentiële enzymen is die de rondworm nodig heeft om te overleven. Het maakt deel uit van een algemeen biologisch proces genaamd glycolyse, die helpt om energie voor cellen te maken. Terwijl hetzelfde belangrijke proces plaatsvindt in menselijke cellen, het is afhankelijk van een andere vorm van het enzym. Als resultaat, een medicijn dat zich richt op iPGM en de rondworm doodt, zou waarschijnlijk de menselijke tegenhanger met rust laten. Zo'n medicijn zou in alle levensfasen van de worm kunnen werken, en de infectie kan mogelijk acuut worden behandeld, vergelijkbaar met een antibioticum. Echter, hun eerdere pogingen om een ​​verbinding te vinden om het enzym te blokkeren zijn mislukt.

Enzymen zijn eiwitten die chemische reacties op gang brengen. De meeste enzymen hebben zakvormige "actieve plaatsen" waarin een molecuul past, en waarop het enzym inwerkt. Geneesmiddelen met kleine moleculen kunnen op actieve plaatsen passen en voorkomen, of remmen, het enzym zijn biologische werk kan doen. Maar iPGM en andere vergelijkbare enzymen zijn anders. iPGM heeft een kortstondige, tijdelijke actieve site, waardoor het praktisch onmogelijk is om een ​​medicijn met een klein molecuul te vinden dat het enzym kan blokkeren.

Vanwege het ongebruikelijke ontwerp van het enzym, het door NCATS geleide team zocht een ander type medicijn dan de typische medicijnen met kleine moleculen. Inglese werkte samen met co-corresponderende auteur Hiroaki Suga, doctoraat, aan de Universiteit van Tokio, om een ​​bibliotheekmengsel van meer dan 1 biljoen kleine peptiden te bouwen. Het team ging nog een stap verder, het toevoegen van een aminozuur aan de peptiden om ringvormige cyclische peptiden te creëren, waarvan de wetenschappers veronderstelden dat ze de benodigde vorm en structuur zouden hebben om zich aan het enzymoppervlak te hechten en het enzym uit te schakelen.

De onderzoekers doorzochten herhaaldelijk de cyclische peptiden om te vinden welke het meest hecht aan het enzym. Ze vonden twee cyclische peptiden die beide stevig aan alleen het iPGM-enzym bonden en ook de activiteit ervan stopten.

Het team werkte vervolgens samen met structurele biologen aan de Universiteit van Kansas, Laurens, om de structuur van de iPGM-cyclische peptide-rangschikking te bepalen, laten zien hoe het peptide ervoor zorgde dat het enzym niet goed werkte. "Het cyclische peptide heeft een verbazingwekkend strakke en selectieve affiniteit voor iPGM, als een antilichaam, ' zei Inglese.

De volgende stappen van de groep zullen zijn om manieren te vinden waarop cyclische peptiden cellen kunnen binnendringen. "Als we manieren kunnen vinden om cyclische peptiden in cellen te stoppen, dan zou dit nieuwe doelwitten openen die kleine moleculen moeilijk aan te pakken hebben, " zei Inglese. "Ipglycermiden vertegenwoordigen een vruchtbaar maar onontgonnen landschap tussen geneesmiddelen met kleine moleculen en biologische eiwitten."