TL;DR

Tumorsuppressorgenen vormen de eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen ongecontroleerde celproliferatie. Als ze goed functioneren, reguleren ze de celgroei en repareren ze DNA; wanneer ze gemuteerd of verloren gaan, neemt het risico op tumorvorming sterk toe.

Genen gekoppeld aan kanker bij de mens

Het menselijke somatische genoom bevat duizenden genen gecodeerd op 46 chromosomen. DNA bepaalt erfelijke eigenschappen en maakt individuen in zeldzame gevallen vatbaarder voor kanker. Genen coderen voor eiwitten die celdifferentiatie, groei, voortplanting en levensduur orkestreren.

Somatische mutaties kunnen nieuwe eiwitten produceren die onschadelijk, nuttig of schadelijk kunnen zijn. Wanneer deze mutaties worden gerepliceerd, veroorzaken ze kwaadaardige tumoren. Gemuteerde tumor-suppressorgenen verstoren de veiligheidscontroles van de cel, waardoor abnormale groei mogelijk wordt. Overerfde mutaties zoals BRCA1 en BRCA2 houden verband met een verhoogd risico op borstkanker, terwijl functieverlies in de p53 optreedt gen is een van de meest voorkomende gebeurtenissen bij solide tumoren.

Tumoronderdrukkende genen in celdeling

De kern is het commandocentrum van de cel en stuurt de genexpressie en deling aan. Proto‑oncogenen bevorderen normale celproliferatie, terwijl tumorsuppressorgenen de groei onder controle houden via diverse mechanismen. In het menselijk lichaam zijn er grofweg 250 oncogenen en 700 tumorsuppressorgenen (2015 EBioMedicine ).

Bijvoorbeeld de kinaseremmer p21CIP onderdrukt de tumorgroei, herstelt beschadigd DNA en voorkomt apoptose die gezond weefsel zou kunnen beschadigen.

Tumoronderdrukkingsgenen en genetische mutaties

De genetische aard van kanker betekent dat geaccumuleerde mutaties gedurende een mensenleven de kans op tumorontwikkeling vergroten. Tumor-suppressorgenen kunnen deze veranderingen detecteren en erop reageren voordat een cel zich deelt, en belangrijke beschermende functies vervullen:

• Remming van de deling van beschadigde cellen
• Gemuteerd of gebroken DNA repareren
• Het elimineren van defecte cellen

De p53 eiwit, gecodeerd op chromosoom 17, bindt specifieke DNA-gebieden om de p21 te activeren eiwit, dat vervolgens de ongecontroleerde proliferatie stopt. De APC gen codeert voor een eiwit dat de chromosoomsegregatie controleert; mutaties in APC zijn sterk geassocieerd met colorectale poliepen en kanker.

Tumoronderdrukkende genen en celdood

Apoptose, of geprogrammeerde celdood, is de manier waarop het lichaam potentieel gevaarlijke cellen verwijdert. Tumor-suppressoreiwitten fungeren als poortwachters die apoptose in gang zetten wanneer de schade onherstelbaar is. Bijvoorbeeld p53 kan een cel tot zelfvernietiging leiden. Het proto-oncogen BCL-2 , gelegen op chromosoom 18, brengt de signalen van leven en dood in evenwicht; mutaties hier kunnen leiden tot leukemie en lymfoom. De TNF gen produceert een cytokine dat betrokken is bij ontstekingen en apoptose, en kan zich richten op bepaalde tumorcellen in macrofagen.

Tumoronderdrukkende genen en senescentie

Senescentie is de toestand waarin cellen na herhaalde delingen permanent de celcyclus verlaten, waardoor wordt voorkomen dat verouderd of beschadigd DNA wordt doorgegeven. Als verouderde cellen zich echter blijven delen, kunnen ze de tumorgroei bevorderen. Senescente cellen scheiden ook ontstekingsfactoren uit die het leeftijdsgebonden ziekterisico verhogen. Opkomende therapieën hebben tot doel kwaadaardige cellen tot veroudering te brengen en tegelijkertijd hun ontstekingsproductie te dempen.

Cycline-afhankelijke kinasen (CDK1, CDK2) stimuleren de voortgang van de celcyclus; CDK-remmers kunnen deling tegenhouden en kunnen krachtige instrumenten tegen kanker worden (2015 Molecular Pharmacology ). Toch compliceert de heterogeniteit van tumoren de ontwikkeling van universeel effectieve, op CDK gerichte medicijnen.

Tumorsuppressorgenen en angiogenese

Solide tumoren vereisen een speciale bloedtoevoer. Angiogenese – de vorming van nieuwe bloedvaten – is essentieel voor tumorgroei en metastase. Geneesmiddelen die angiogenese blokkeren worden momenteel klinisch onderzocht en bieden een strategie om tumoren uit te hongeren in plaats van ze rechtstreeks aan te vallen (National Cancer Institute).

De PTEN gen activeert fosfatasen die de celgroei beperken, angiogenese controleren, celmigratie reguleren en apoptose bevorderen. Terwijl p53 remt ook angiogenese, de precieze mechanismen blijven een actief onderzoeksgebied.

Wat gebeurt er met tumorsuppressorgenen tijdens kanker?

Tijdens tumorprogressie kunnen tumorsuppressorgenen tot zwijgen worden gebracht door epigenetische veranderingen, functionele activiteit verliezen of zelfs uit het genoom worden verwijderd. Bijvoorbeeld het retinoblastoomeiwit (pRB) voorkomt normaal gesproken abnormale celproliferatie; mutatie van het RB1-gen verandert zijn beschermende rol, waardoor ongecontroleerde groei mogelijk wordt.

Knudsons tweehitshypothese

Alfred Knudson Jr. formuleerde de two-hit-hypothese in 1971 op basis van retinoblastoomstudies. Hij merkte op dat tumoren alleen ontstaan ​​als beide allelen van het RB1-gen worden geïnactiveerd. De mutatie is recessief, dus één enkel gezond exemplaar kan nog steeds functioneren als tumoronderdrukker.

Soorten menselijke kanker

Het National Cancer Institute schat dat er meer dan 100 soorten kanker zijn mensen beïnvloeden. De meest voorkomende categorie is carcinoom, ontstaan in epitheelweefsel:

• Klierweefsels :borst-, prostaat- en darmkanker.
• Basale cellen :huidkanker afkomstig van de buitenste laag.
• Plaveveidecellen :kankers in diepere huidlagen en orgaanwanden.
• Overgangscellen :kanker van het blaas-, nier- en baarmoederslijmvlies.

Andere veel voorkomende vormen van kanker zijn onder meer weke delen sarcomen, longkanker, multipel myeloom, melanoom en hersentumoren. Het erfelijke Li-Fraumeni-syndroom, veroorzaakt door een kiembaan p53 mutatie, maakt dragers vatbaar voor een spectrum van zeldzame vormen van kanker. Verlies van functioneel p53 verhoogt de gevoeligheid voor diverse maligniteiten aanzienlijk.