ALFRED PASIEKA/SCIENCE FOTOBIBLIOTHEEK/Wetenschapsfotobibliotheek/GettyImages

Volgens de Centers for Disease Control and Prevention eist kanker elk jaar meer dan 500.000 Amerikaanse levens, en het blijft de op een na belangrijkste doodsoorzaak ter wereld. Hoewel de vooruitgang op het gebied van vroege detectie en agressieve behandeling de resultaten dramatisch heeft verbeterd, blijft de koppige opkomst van medicijnresistente tumoren zelfs de meest geavanceerde therapieën dwarsbomen.

Hoe mutaties de groei van kanker bevorderen

Alle vormen van kanker, ongeacht het weefsel waar ze vandaan komen, beginnen met genetische mutaties die de ingebouwde beveiligingen van de cel in gevaar brengen. Normaal gesproken vertrouwen onze cellen op controlepunten die de celcyclus stopzetten wanneer DNA beschadigd is, proefleesmechanismen die replicatiefouten corrigeren, en geprogrammeerde celdood (apoptose) die ongezonde cellen verwijdert. Wanneer een of meer van deze verdedigingen falen, stapelen de fouten zich op, waardoor ongecontroleerde proliferatie en de geleidelijke opkomst van kwaadaardige klonen mogelijk worden.

Hoe chemotherapie kanker aanpakt

De meeste chemotherapeutische middelen maken gebruik van het feit dat kankercellen zich veel sneller delen dan normaal weefsel. Ze verstoren de DNA-synthese, verstoren mitotische spindels of snijden de bloedtoevoer van de tumor af, waardoor cellen tot apoptose of veroudering worden gedwongen. Omdat één enkel medicijn zelden elke kwetsbare route elimineert, combineren oncologen routinematig middelen om meerdere doelen tegelijk aan te vallen. Een mutatie die een geblokkeerd pad omleidt, kan een anderszins effectief medicijn echter onbruikbaar maken, waardoor de ontwikkeling van resistentie ontstaat.

Waar de “Kreeftkameleons” binnenkomen

Uit onderzoek blijkt nu dat sommige agressieve tumoren het opmerkelijke vermogen verwerven om hun cellulaire identiteit te veranderen, waardoor ze zich feitelijk ‘in het volle zicht verbergen’. Een baanbrekend onderzoek uit 2018 in Developmental Cell onderzocht duizenden monsters van kleincellige longkanker (SCLC) – een bijzonder chemoresistent subtype – en vond een opvallend verlies van de transcriptiefactor NKX2-1. Zonder dit gen verliezen tumorcellen hun longspecifieke eigenschappen en nemen in plaats daarvan maagachtige eigenschappen aan, waarbij ze zelfs spijsverteringsenzymen afscheiden.

Deze fenotypische plasticiteit biedt een stealth-mechanisme:wanneer artsen longkanker-specifieke chemotherapie toedienen, ontwijken de maagachtige cellen van de tumor de medicijnen die zijn ontworpen om zich op de van de longen afgeleide routes te richten, waardoor de groei en weerstand in stand worden gehouden.

Implicaties voor toekomstige kankerbehandeling

De erkenning dat kanker zich kan voordoen als een ander weefseltype opent een nieuwe grens in het therapieontwerp. Als we de genetische schakelaars kunnen identificeren die deze vermomming mogelijk maken, kunnen we medicijnen ontwikkelen die cellen in hun oorspronkelijke identiteit opsluiten of zich rechtstreeks richten op de afwijkende routes die ze exploiteren. Resterende vragen – zoals of andere vormen van kanker vergelijkbare strategieën gebruiken, welke genen de omschakeling orkestreren en hoe snel deze nieuwe fenotypes verder kunnen muteren – vormen de focus van lopend onderzoek. Elk antwoord brengt ons dichter bij therapieën die geen ruimte laten voor de ontsnapping van de kankerkameleon.