De ongevouwen eiwitrespons (UPR) beschermt de cel normaal gesproken tegen de accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) door de productie van chaperonnes, eiwitafbraak te stimuleren en de eiwittranslatie te verminderen. Als de stress echter te ernstig of langdurig is, kan de UPR apoptose veroorzaken, een vorm van geprogrammeerde celdood.

Eén manier waarop een ongevouwen eiwit apoptose kan induceren is door de PERK-arm van de UPR te activeren. PERK is een kinase die de translatiefactor eIF2α fosforyleert, wat op zijn beurt leidt tot een afname van de eiwitsynthese. Deze afname van de eiwitsynthese kan de ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten in het ER veroorzaken, wat vervolgens apoptose kan veroorzaken.

Een andere manier waarop een ongevouwen eiwit apoptose kan induceren is door de IRE1-arm van de UPR te activeren. IRE1 is een kinase die een specifiek mRNA splitst, wat leidt tot de productie van een eiwit genaamd XBP1. XBP1 is een transcriptiefactor die de expressie activeert van een aantal genen die betrokken zijn bij apoptose, zoals caspase-12 en CHOP.

Ten slotte kan een ongevouwen eiwit ook apoptose induceren door de ATF6-arm van de UPR te activeren. ATF6 is een transcriptiefactor die bij ER-stress naar het Golgi-apparaat wordt getransporteerd, waar het wordt gesplitst en geactiveerd. Geactiveerd ATF6 transloceert vervolgens naar de kern en activeert de transcriptie van een aantal genen die betrokken zijn bij apoptose, zoals Bax en Bak.

De UPR-route is een complex en ingewikkeld netwerk van signaalroutes die een cruciale rol spelen bij het handhaven van ER-homeostase en celoverleving. Als de stress echter te ernstig of langdurig is, kan de UPR apoptose veroorzaken, een vorm van geprogrammeerde celdood.