Het BRCA2-gen is een van de belangrijkste genen die betrokken zijn bij DNA-reparatie. Het speelt een cruciale rol bij het waarborgen van de integriteit van onze genetische informatie en het voorkomen van de ontwikkeling van kanker. Dit is de reden waarom mutaties in het BRCA2-gen verband houden met een verhoogd risico op kanker:

1. DNA-reparatiemechanismen: BRCA2-eiwit is een cruciaal onderdeel van de homologe recombinatie (HR) route, een van de belangrijkste mechanismen waarmee dubbelstrengsbreuken (DSB's) in DNA worden gerepareerd. HR omvat de uitwisseling van genetische informatie tussen homologe DNA-sequenties om het beschadigde gebied nauwkeurig te herstellen.

2. Behoud van genomische stabiliteit: BRCA2 garandeert de betrouwbaarheid van DNA-reparatie tijdens HR. Het helpt de stabiliteit van het genoom te behouden door fouten of herschikkingen te voorkomen die tijdens het reparatieproces kunnen optreden. Zonder functioneel BRCA2 wordt DNA-reparatie foutgevoelig, wat leidt tot de opeenstapeling van mutaties en genetische instabiliteit.

3. Celcyclusregulatie: BRCA2 is betrokken bij het reguleren van de celcyclus en zorgt ervoor dat cellen zich op een gecontroleerde manier delen en groeien. Het helpt de controlepunten van de celcyclus in stand te houden, dit zijn kritische controlepunten die de celdeling stoppen als DNA-schade wordt gedetecteerd. Mutaties in BRCA2 kunnen de regulatie van de celcyclus verstoren, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei en de vorming van tumoren.

4. Kankergevoeligheid: Overerfde mutaties in het BRCA2-gen verhogen het risico op het ontwikkelen van bepaalde soorten kanker, waaronder borst-, eierstok-, prostaat-, pancreas- en melanoom. Personen met BRCA2-mutaties hebben een grotere kans om op jongere leeftijd kanker te ontwikkelen en kunnen een agressiever ziekteverloop hebben.

5. Verslechterde reactie op DNA-schade: BRCA2 speelt een rol in de reactieroute voor DNA-schade, die DNA-schade waarneemt en de juiste reparatiemechanismen initieert. Mutaties in BRCA2 beïnvloeden het vermogen van de cel om DNA-schade efficiënt te detecteren en te repareren, waardoor cellen kwetsbaarder worden voor de accumulatie van mutaties en kwaadaardige transformatie.

6. Synthetische dodelijkheid: BRCA2-deficiëntie kan een toestand van synthetische dodelijkheid in kankercellen creëren. Dit betekent dat hoewel cellen met functionele BRCA2 bepaalde defecten in andere DNA-reparatieroutes kunnen tolereren, cellen met BRCA2-mutaties zeer gevoelig worden voor deze defecten. Het aanpakken van deze kwetsbaarheden met specifieke therapieën is een actief gebied van kankeronderzoek.

Het is belangrijk op te merken dat niet alle BRCA2-mutaties tot kanker leiden, en dat andere factoren ook kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. Het begrijpen van de rol van BRCA2 bij DNA-herstel en genomische stabiliteit helpt echter bij het verklaren van het verhoogde kankerrisico dat gepaard gaat met BRCA2-mutaties en begeleidt de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelstrategieën voor personen met deze genetische veranderingen.