Combinatorische bibliotheken zijn een belangrijk onderdeel van de toolkit van de chemicus voor ligandscreening. Dynamische combinatorische bibliotheken voegen een nieuwe dimensie toe door synthese en screening met elkaar te verbinden. Nutsvoorzieningen, Britse wetenschappers hebben een dynamische combinatorische bibliotheek ontwikkeld voor het screenen van supramoleculaire ligandstructuren die eiwitoppervlakken herkennen en de eiwit-eiwitinteractie kunnen verstoren. Het onderzoek is gepubliceerd in de European Journal of Organic Chemistry .

Combinatorische chemie is omarmd door de farmaceutische industrie omdat het scheikundigen in staat stelt grote hoeveelheden moleculen te creëren en deze te testen op gewenste eigenschappen, bijvoorbeeld, bindingsaffiniteiten voor een therapeutisch belangrijk doelwit. Synthese en screening zijn gekoppeld in dynamische combinatorische chemie, aangezien de dynamische combinatorische bibliotheken hun productdistributie kunnen verschuiven als reactie op doelbinding. Dit productversterkingsproces genereert supramoleculaire structuren die anders moeilijk toegankelijk zijn en maakt de snelle identificatie van bindende architecturen mogelijk, bijvoorbeeld, remmers die binden aan de actieve plaats van een enzym.

Echter, eiwitoppervlakken zijn grote driedimensionale structuren met patches van verschillende hydrofobiciteit, zuurgraad, en basiciteit, gevonden in ongelijksoortige posities op hun oppervlak. Daarom, de screening van remmers van eiwit-eiwitinteracties moet complexere liganden omvatten dan die nodig zijn voor herkenning van actieve plaatsen. " zegt Andrew J. Wilson, de corresponderende auteur van de studie die werd uitgevoerd aan de Universiteit van Leeds.

De wetenschappers kozen een tetrafenylporfyrine-steiger met vier hydraziden en gesubstitueerde benzaldehyden als herkenningsarmen die reversibel met de hydraziden zouden verbinden om hydrazonen te vormen. De porfyrinen zijn gevestigde steigers voor herkenning van het eiwitoppervlak, maar de hydrazonchemie is synthetisch uitdagend. "We hebben een steiger met vier hydrazonen, zodat we chemie kunnen uitwisselen op vier verschillende posities, ", zegt Wilson. Bovendien, omkeerbare hydrazonvormende chemie vindt meestal plaats bij een zure pH, maar eiwitten geven de voorkeur aan een neutrale pH. De wetenschappers hebben dit probleem aangepakt door een op aniline gebaseerde katalysator toe te voegen, die de hydrazonuitwisselingsreactie naar een thermodynamisch evenwicht duwde bij bijna neutrale pH.

In de eerste configuratie van deze modelbibliotheek, de onderzoekers probeerden twee gesubstitueerde aldehydeliganden, die een evenwicht vormde met het van benzaldehyde afgeleide hydrazon. Massaspectrometrie-analyse onthulde dat de productverdeling in thermodynamisch evenwicht was, en de liganden inderdaad uitgewisseld door omkeerbare reactie. Dit betekent dat de voorwaarden voor een dynamische combinatorische bibliotheek voor herkenning van het eiwitoppervlak zijn gesteld. Volgende, de wetenschappers zijn van plan om deze benadering uit te werken om de eiwitgerichte selectie van eiwitoppervlaktemimetica te bestuderen.