Wetenschap
Eiwitvoorspellingstechnologie levert nauwkeurige resultaten op om op efficiënte wijze het beste kandidaat-medicijn voor veel aandoeningen te vinden
Kunstmatige intelligentie (AI) heeft talloze toepassingen in de gezondheidszorg, van het analyseren van medische beeldvorming tot het optimaliseren van de uitvoering van klinische onderzoeken en zelfs het faciliteren van de ontdekking van geneesmiddelen.
AlphaFold2, een kunstmatig intelligentiesysteem dat eiwitstructuren voorspelt, heeft het voor wetenschappers mogelijk gemaakt een vrijwel oneindig aantal kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen te identificeren en tevoorschijn te toveren. Recente studies hebben echter twijfel gezaaid over de nauwkeurigheid van AlphaFold2 bij het modelleren van ligandbindingsplaatsen, de gebieden op eiwitten waar medicijnen zich hechten en beginnen te signaleren in cellen om een therapeutisch effect te veroorzaken, evenals mogelijke bijwerkingen.
In een nieuw artikel hebben Bryan Roth, MD, Ph.D., de Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology en directeur van het NIMH Psychoactive Drug Screening Program aan de University of North Carolina School of Medicine, en collega’s van UCSF, Stanford en Harvard vastgesteld dat AlphaFold2 nauwkeurige resultaten kan opleveren voor ligandbindende structuren, zelfs als de technologie niets te bieden heeft. Hun resultaten zijn gepubliceerd in Science .
"Onze resultaten suggereren dat AF2-structuren nuttig kunnen zijn voor de ontdekking van geneesmiddelen", zegt Roth, senior auteur die een gezamenlijke aanstelling heeft aan de UNC Eshelman School of Pharmacy. "Met een vrijwel oneindig aantal mogelijkheden om medicijnen te maken die hun beoogde doel bereiken om een ziekte te behandelen, kan dit soort AI-tool van onschatbare waarde zijn."
AlphaFold2 en prospectieve modellering
Net als weersvoorspellingen of aandelenmarktvoorspellingen werkt AlphaFold2 door uit een enorme database van bekende eiwitten te putten om modellen van eiwitstructuren te creëren. Vervolgens kan het simuleren hoe verschillende moleculaire verbindingen (zoals kandidaat-geneesmiddelen) in de bindingsplaatsen van het eiwit passen en de gewenste effecten veroorzaken. Onderzoekers kunnen de resulterende combinaties gebruiken om eiwitinteracties beter te begrijpen en nieuwe kandidaat-geneesmiddelen te creëren.
Om de nauwkeurigheid van AlphaFold2 te bepalen, moesten onderzoekers de resultaten van een retrospectief onderzoek vergelijken met die van een prospectief onderzoek. Een retrospectief onderzoek houdt in dat onderzoekers de voorspellingssoftwareverbindingen voeden waarvan ze al weten dat ze aan de receptor binden. Terwijl een prospectieve studie vereist dat onderzoekers de technologie als een nieuwe lei gebruiken en vervolgens het AI-platform informatie geven over verbindingen die wel of niet met de receptor kunnen interageren.
Onderzoekers gebruikten voor het onderzoek twee eiwitten, Sigma-2 en 5-HT2A. Deze eiwitten, die tot twee verschillende eiwitfamilies behoren, zijn belangrijk bij celcommunicatie en zijn betrokken bij neuropsychiatrische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en schizofrenie.
De 5-HT2A-serotoninereceptor is ook het belangrijkste doelwit voor psychedelische medicijnen die veelbelovend zijn voor de behandeling van een groot aantal neuropsychiatrische stoornissen.
Roth en collega's selecteerden deze eiwitten omdat AlphaFold2 geen voorafgaande informatie had over sigma-2 en 5-HT2A of de verbindingen die eraan zouden kunnen binden. In wezen kreeg de technologie twee eiwitten waarvoor ze niet was getraind, waardoor de onderzoekers in wezen een 'schone lei' kregen.
Ten eerste voedden onderzoekers het AlphaFold-systeem met de eiwitstructuren voor sigma-2 en 5-HT2A, waardoor een voorspellingsmodel ontstond. Onderzoekers hebben vervolgens toegang gekregen tot fysieke modellen van de twee eiwitten die werden geproduceerd met behulp van complexe microscopie- en röntgenkristallografietechnieken. Met een druk op de knop werden maar liefst 1,6 miljard potentiële medicijnen op de experimentele modellen en AlphaFold2-modellen gericht. Interessant genoeg had elk model een andere uitkomst als kandidaat-medicijn.
Succesvolle hitpercentages
Ondanks dat de modellen uiteenlopende resultaten opleveren, zijn ze veelbelovend voor de ontdekking van geneesmiddelen. Onderzoekers stelden vast dat het aandeel verbindingen dat de eiwitactiviteit daadwerkelijk veranderde voor elk van de modellen respectievelijk ongeveer 50% en 20% bedroeg voor de sigma-2-receptor en 5-HT2A-receptoren. Een resultaat groter dan 5% is uitzonderlijk.
Van de honderden miljoenen mogelijke combinaties werd 54% van de geneesmiddel-eiwitinteracties met behulp van de Sigma-2 AlphaFold2-eiwitmodellen met succes geactiveerd via een gebonden kandidaat-geneesmiddel. Het experimentele model voor Sigma-2 leverde vergelijkbare resultaten op, met een succespercentage van 51%.
"Dit werk zou onmogelijk zijn zonder samenwerking tussen verschillende vooraanstaande experts van UCSF, Stanford, Harvard en UNC-Chapel Hill," zei Roth. "In de toekomst zullen we testen of deze resultaten toepasbaar kunnen zijn op andere therapeutische doelen en doelklassen."