Wetenschap
Studie decodeert dimerisatie en herkenning van antidepressiva op de noradrenalinetransporteur
De noradrenalinetransporter, ook bekend als de noradrenalinetransporter (NET), is een lid van de familie van monoaminetransporters (MAT's), waartoe ook de serotoninetransporter (SERT) en de dopaminetransporter (DAT) behoren. Deze transporters reguleren gezamenlijk de concentraties van neurotransmitters bij synapsen en handhaven de neurotransmitterbalans in het lichaam.
MAT's zijn primaire doelwitten voor psychostimulantia en antidepressiva, en abnormale NET-functie is nauw verbonden met neuropsychiatrische stoornissen zoals ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).
De functie van MAT's wordt gereguleerd door cholesterol- en lipide-gemedieerde oligomerisatie. Zowel NET als SERT blijken geassocieerd te zijn met cholesterolrijke gebieden in hersenweefsel en getransfecteerde cellijnen.
Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat (PIP2) bevordert de NET-dimerisatie en reguleert de substraatefflux. Beperkte structurele informatie heeft echter het begrip belemmerd van de precieze bindingsmodi van NET met substraten en antidepressiva, de mechanismen van selectieve herkenning van antidepressiva door drie MAT-subtypen, en de precieze mechanismen waarmee cholesterol en lipiden de NET-functie en het oligomerisatieproces ervan reguleren. /P>
In een onderzoek gepubliceerd in Nature , heeft een onderzoeksteam onder leiding van Eric H. Xu (Xu Huaqiang) en Yang Dehua van het Shanghai Institute of Materia Medica van de Chinese Academie van Wetenschappen, met behulp van cryo-elektronenmicroscopie met één deeltje, acht hoge-resolutiestructuren van het menselijke NET-homodimeer verkregen .
De verkregen structuren, als de eerste structuren met hoge resolutie van wildtype menselijk NET over de volledige lengte, omvatten de afgesloten conformatie gebonden met substraat noradrenaline (NE), de apo-toestand zonder substraatgebonden, en de naar buiten open conformaties gebonden met zes antidepressiva (nisoxetine, amitriptyline, maprotiline, nomifensine, tomoxetine en nefopam), met resoluties variërend van 2,9 tot 3,4 angstrom.
Op basis van deze structuren met hoge resolutie onthulden onderzoekers dat NET een homodimeer vormt dat wordt gemedieerd door cholesterol en lipiden op het grensvlak, wat een nieuw mechanisme van dimerisatie van transporters vertegenwoordigt. Ze onthulden ook hoe het natuurlijke substraat noradrenaline zich bindt in de centrale zak van NET. Bovendien toonden ze aan dat structuren met zes verschillende antidepressiva overlappende maar verschillende bindingsmodi illustreren, waardoor subtype-selectiviteit wordt verleend ten opzichte van andere monoaminetransporters.
Door het begrip van de structuur, regulatie en remming van NET aanzienlijk te vergroten, zullen deze bevindingen het ontwerp van antidepressiva en therapieën voor neuropsychiatrische ziekten op basis van structuur ondersteunen.
De onthullingen over het unieke NET-homodimeer-interface en de cholesterolafhankelijke regulatie zijn van belang voor de membraaneiwit- en transportervelden, en bieden een aanwijzing voor het 'lipid raft'-model van celmembraan.