Wetenschap
Hoe gisten erin slagen de genetische onbalans van extra chromosomen te compenseren
Het hebben van extra chromosomen is doorgaans een probleem voor een organisme en kan de ontwikkeling verstoren of ziekten veroorzaken. Maar sommige cellen profiteren in plaats daarvan. Kankercellen of pathogene gisten kunnen bijvoorbeeld extra chromosomen gebruiken om aan de behandeling te ontsnappen en resistent te worden tegen medicijnen.
Een team van onderzoekers van Charité-Universitätsmedizin Berlin heeft nu ontcijferd hoe gisten erin slagen de genetische onbalans te compenseren. Hun bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Nature zou nieuwe benaderingen kunnen opleveren voor de aanpak van behandelingsresistente tumoren of schimmelinfecties.
De typische gezonde menselijke cel heeft precies twee exemplaren van 23 chromosomen, waarin alle genetische informatie van de persoon is opgeslagen. Als er tijdens de celdeling een fout optreedt, waardoor er drie of meer exemplaren van een chromosoom ontstaan, is dat te veel van het goede. De genen op het dubbele chromosoom worden over het algemeen vaker 'gelezen', waardoor hun producten (eiwitten) zich ophopen tot abnormale niveaus.
Dit kan de ontwikkeling van een organisme verstoren, zoals in het geval van trisomieën zoals het syndroom van Down, of een organisme überhaupt niet-levensvatbaar maken. Dit maakt aneuploïdie, de medische term voor een abnormaal aantal chromosomen, een veel voorkomende oorzaak van een miskraam.
Maar verrassend genoeg zijn er ook cellen en organismen die hebben leren omgaan met de overdaad aan genen en daar zelfs profijt van hebben. Sommige kankercellen kunnen bijvoorbeeld extra chromosomen benutten om zich beter te verdedigen tegen tumormedicatie en ondanks behandeling te blijven groeien.
Aneuploïdie komt ook veel voor bij gisten, een soort eencellige schimmel:naar schatting een vijfde van alle natuurlijke stammen van de bakkers- of wijngist Saccharomyces cerevisiae heeft een abnormaal stel chromosomen.
Alle eiwitten werden sneller uitgewisseld
Onderzoekers bestuderen al jaren hoe deze cellen omgaan met de extra chromosomen. Een onderzoeksgroep onder leiding van prof. Markus Ralser, directeur van het Instituut voor Biochemie van Charité, heeft nu een voorheen onbekend compensatiemechanisme opgespoord, gebaseerd op één gistsoort.
"We konden aantonen dat natuurlijk voorkomende aneuploïde gistcellen de schadelijke eiwitbelasting bufferen door alle eiwitten sneller uit te wisselen", legt Ralser uit.
Voor hun onderzoek vergeleken de onderzoekers 'genetisch gezonde' giststammen met stammen waarin aneuploïdie werd geïnduceerd in een laboratorium en andere die waren geïsoleerd uit een grote verscheidenheid aan milieuniches over de hele wereld en van nature een abnormaal aantal chromosomen hadden. In tegenstelling tot de in het laboratorium gekweekte soorten moesten de natuurlijke soorten langer wennen aan het teveel aan chromosomen.
Van elk van de ongeveer 800 onderzochte stammen bepaalden de onderzoekers de activiteit van de genen en de hoeveelheid van alle eiwitten. Om dit te doen, gebruikten ze massaspectrometrie, een methode die kan worden gebruikt om honderden eiwitten uit één monster te meten.
Analyse van deze enorme hoeveelheden gegevens toonde aan dat de meeste stammen die lange tijd aneuploïde waren geweest, de eiwitten hadden gecompenseerd die door het extra chromosoom werden gecodeerd, wat betekent dat deze eiwitten aanwezig waren in niveaus die meer vergelijkbaar waren met die van gezonde gisten.
Vervolgens bestudeerde het team hoe de gisten dit voor elkaar kregen. "Onze gegevens laten zien dat een systeem dat het proteasoomsysteem wordt genoemd, wordt opgevoerd, wat betekent dat de cellulaire recyclingmachines actiever zijn", legt Dr. Julia Münzner, de eerste auteur van het onderzoek, uit en werkt aan het Instituut voor Biochemie van Charité.
"Cellen met extra chromosomen draaien dus op volle toeren en produceren veel, maar ze zijn ook sneller in het afbreken van die producten."
Dat vermindert het volume van extra eiwitten, hoewel de omzet van andere eiwitten ook sneller gaat. De onderzoekers vermoeden dat de cellen een andere manier hebben om de niet-overtollige eiwitten te stabiliseren, zodat ze niet overdreven worden gedecimeerd.
Een aanpak om resistentie tegen geneesmiddelen aan te pakken?
De onderzoekers hopen dat de nieuwe bevindingen kunnen worden gebruikt als een aanpak voor de bestrijding van behandelingsresistente tumoren en schimmelinfecties. Net als kankercellen kunnen pathogene gisten zoals Candida albicans resistent worden tegen medicijnen als ze extra chromosomen hebben. Schimmelinfecties die niet langer te behandelen zijn, kunnen fataal zijn.
"Het zou bijvoorbeeld denkbaar zijn om met medicijnen de afbraak van eiwitten in de cellen te vertragen, zodat ze weer te maken krijgen met een verhoogde eiwitbelasting", zegt Ralser.
"Dat zou een manier kunnen zijn om behandelingsresistentie te voorkomen." Om deze aanpak te laten werken, zouden kankercellen en pathogene gisten een principe moeten toepassen dat vergelijkbaar is met dat gevonden in Saccharomyces cerevisiae om aneuploïdie te tolereren. Daarachter komen is het volgende doel van de onderzoeksgroep.