Een team van wetenschappers heeft een krachtige nieuwe methode ontwikkeld voor het genereren van eiwitgeneesmiddelen. Met behulp van computers ontwierpen ze moleculen die zich kunnen richten op belangrijke eiwitten in het lichaam, zoals de insulinereceptor, en kwetsbare eiwitten op het oppervlak van virussen. Dit lost een al lang bestaande uitdaging in de ontwikkeling van geneesmiddelen op en kan leiden tot nieuwe behandelingen voor kanker, diabetes, infectie, ontsteking en meer.

Het onderzoek, dat vandaag verschijnt in het tijdschrift Nature , werd geleid door wetenschappers in het laboratorium van David Baker, hoogleraar biochemie aan de University of Washington School of Medicine en ontvanger van de Breakthrough Prize in Life Sciences 2021.

"Het vermogen om nieuwe eiwitten te genereren die stevig en specifiek binden aan elk moleculair doelwit dat je wilt, is een paradigmaverschuiving in de ontwikkeling van geneesmiddelen en de moleculaire biologie in het algemeen," zei Baker.

Antilichamen zijn tegenwoordig de meest voorkomende op eiwitten gebaseerde medicijnen. Ze functioneren meestal door te binden aan een specifiek moleculair doelwit, dat vervolgens geactiveerd of gedeactiveerd wordt. Antilichamen kunnen een breed scala aan gezondheidsstoornissen behandelen, waaronder COVID-19 en kanker, maar het genereren van nieuwe is een uitdaging. Antilichamen kunnen ook kostbaar zijn om te produceren.

Een team onder leiding van twee postdoctorale wetenschappers in het Baker-lab - Longxing Cao en Brian Coventry - combineerde recente ontwikkelingen op het gebied van computationeel eiwitontwerp om te komen tot een strategie voor het creëren van nieuwe eiwitten die moleculaire doelen binden op een manier die vergelijkbaar is met antilichamen. Ze ontwikkelden software die een doelwitmolecuul kan scannen, potentiële bindingsplaatsen kan identificeren, eiwitten kan genereren die zich op die plaatsen richten en vervolgens kan screenen op miljoenen kandidaat-bindende eiwitten om de meest waarschijnlijke functie te identificeren.

Het team gebruikte de nieuwe software om bindende eiwitten met hoge affiniteit te genereren tegen 12 verschillende moleculaire doelen. Deze doelwitten omvatten belangrijke cellulaire receptoren zoals TrkA, EGFR, Tie2 en de insulinereceptor, evenals eiwitten op het oppervlak van het influenzavirus en SARS-CoV-2 (het virus dat COVID-19 veroorzaakt).

"Als het gaat om het maken van nieuwe medicijnen, zijn er gemakkelijke doelen en er zijn harde doelen", zegt Cao, die nu een assistent-professor is aan de Westlake University. "In dit artikel laten we zien dat zelfs zeer harde doelwitten vatbaar zijn voor deze aanpak. We waren in staat om bindende eiwitten te maken voor sommige doelen die geen bekende bindingspartners of antilichamen hadden,"

In totaal produceerde het team meer dan een half miljoen kandidaat-bindende eiwitten voor de 12 geselecteerde moleculaire doelen. Gegevens verzameld over deze grote pool van kandidaat-bindende eiwitten werden gebruikt om de algehele methode te verbeteren.

"We kijken ernaar uit om te zien hoe deze moleculen in een klinische context kunnen worden gebruikt, en nog belangrijker, hoe deze nieuwe methode voor het ontwerpen van eiwitgeneesmiddelen in de toekomst kan leiden tot nog meer veelbelovende verbindingen", aldus Coventry. + Verder verkennen

Naar één medicijn om alle coronavirussen te behandelen