Naarmate gevaarlijke bacteriën slimmer worden in het ontwijken van antibiotica, onderzoekers zoeken naar nieuwe manieren om een ​​tegenaanval uit te voeren. In plaats van nieuwe medicijnen helemaal opnieuw te ontwerpen, sommige wetenschappers zoeken naar manieren om de ontwijkende manoeuvres van de microben te blokkeren. Als de weerstand kan worden uitgeschakeld, huidige medicijnen moeten effectief blijven.

Dat concept wordt aangetoond in een nieuwe studie van de Washington University School of Medicine in St. Louis. De onderzoekers ontdekten verbindingen die de resistentie tegen een belangrijke klasse antibiotica, tetracyclines genaamd, blokkeren. Indien ontwikkeld tot een medicijn, een dergelijke verbinding zou kunnen worden gegeven in combinatie met een tetracycline, als de infectie resistent wordt tegen alleen tetracycline. Dit soort verbindingen hebben geen direct antimicrobieel effect - als ze alleen worden gegeven, ze zouden geen bacteriën doden. In plaats daarvan, ze verminderen het vermogen van de bacteriën om de behandeling met specifieke antibiotica te overleven.

Het onderzoek, uitgevoerd in bacteriën gekweekt in het laboratorium, wordt op 8 mei gepubliceerd in het tijdschrift Natuur Chemische Biologie .

"Deze verbindingen remmen het vermogen van tetracycline-resistente bacteriën om tetracycline te vernietigen, " zei co-senior auteur Gautam Dantas, een universitair hoofddocent pathologie en immunologie. "We zijn de resistentiemachinerie van bacteriën aan het vernietigen die tetracycline kunnen vernietigen. Als deze insecten dit antibioticum niet meer kunnen opeten, ze zijn opnieuw gevoelig voor de effecten van het medicijn."

Tetracyclines worden voorgeschreven voor een breed scala aan bacteriële infecties, inclusief longontsteking en andere infecties van de luchtwegen; acne en andere huidinfecties; infecties van de geslachtsorganen en urinewegen; en de bacteriële infectie die maagzweren veroorzaakt. Ze worden ook veel gebruikt in grote landbouwactiviteiten, inclusief de zuivel- en visindustrie.

Ondanks het wijdverbreide gebruik van tetracyclines, bacteriële infecties hebben nog geen agressieve resistentie tegen deze geneesmiddelen aangetoond via vernietigingsmechanismen. Sommige bacteriën zijn op andere manieren resistent tegen tetracyclines, zoals het medicijn uit de cel pompen of voorkomen dat het medicijn zijn doel bereikt, maar deze strategieën zijn niet zo effectief als het volledig vernietigen van het medicijn. Dantas zei dat de omstandigheden gunstig zijn om dit destructieve type weerstand op te voeren.

De onderzoekers ontdekten deze resistentie-inhibitoren door eerst genetisch onderzoek te doen naar bacteriën die in bodems uit verschillende delen van het land leven; ze waren geïnteresseerd in het begrijpen van de mate van antibioticaresistentie die aanwezig is in bacteriën die in het milieu leven. Met behulp van een genomische techniek die het laboratorium van Dantas heeft helpen ontwikkelen, de onderzoekers hadden eerder kleine stukjes bacterieel DNA uit de bodem geïsoleerd en die stukjes gescreend op genen die antibioticaresistentie kunnen veroorzaken bij infectieuze bacteriën. Deze studies toonden aan dat bodembacteriën vol zitten met genen die - als ze worden overgedragen in ziekteverwekkende bacteriën - die bacteriën in staat zouden stellen de behandeling met veel voorkomende antibiotica te overleven.

Volgens Dantas, één set genen viel op omdat de onderzoekers deze sequenties in geen enkele genomische database konden vinden, en deze nieuwe genen lieten bacteriën tetracycline-antibiotica afbreken, een probleem dat zich nog niet heeft voorgedaan bij de vele patiënten die met tetracyclines worden behandeld.

Hoewel de genen nog niet algemeen aanwezig zijn in bacteriën die infecties veroorzaken, Dantas en zijn team stelden vast dat de genen een hoog risico lopen om zich te verspreiden vanwege het wijdverbreide gebruik van tetracyclines en het feit dat zelfs het juiste gebruik van antibiotica de overleving van resistente bacteriën bevordert. In aanvulling, sommige van de nieuw ontdekte resistentiegenen bevonden zich in de buurt van delen van het bacteriële genoom waarvan bekend is dat ze in staat zijn om zelfs tussen verre verwante bacteriën te springen. De resistentiegenen stellen de bacteriën in staat om eiwitten te produceren die de onderzoekers tetracycline destructases noemden vanwege hun vermogen om tetracycline af te breken.

Dantas is een samenwerking aangegaan met co-senior auteurs Timothy A. Wencewicz, een assistent-professor scheikunde, en Niraj H. Tolia, doctoraat, een universitair hoofddocent moleculaire microbiologie, om te bepalen hoe deze destructasen werken en om remmers te ontwikkelen die interfereren met hun vermogen om tetracycline af te breken. Dantas wees op het belang van samenwerking tussen disciplines om het complexe probleem van antibioticaresistentie aan te pakken. In dit geval, de onderzoekers combineren expertise in genetica, scheikunde, structurele microbiologie en big data-analyse om remmers van tetracycline-destructasen te ontwerpen.

Bacteriën die tetracycline-destructases dragen, zijn nog niet op het niveau van gevaar van superbacteriën zoals carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE's), maar hun resistentiestrategieën werken op vergelijkbare manieren in termen van het vermogen om een ​​antibioticum te vernietigen. Vorig jaar, een CRE-infectie die resistent was tegen alle beschikbare antibiotica, leidde tot de dood van een vrouw uit Nevada met een recente geschiedenis van ziekenhuisopnames buiten de Verenigde Staten.

Het aanpakken van resistentie heeft succes gehad bij sommige bacteriële infecties die resistent zijn geworden tegen een andere belangrijke klasse geneesmiddelen, bètalactams genaamd, waaronder penicilline. Tetracycline-destructaseremmers zouden een vergelijkbare functie hebben als bètalactamaseremmers. Deze remmers zijn vaak samen met de bijbehorende bètalactamgeneesmiddelen ontwikkeld en hebben ertoe bijgedragen dat sommige bètalactams hun werkzaamheid hebben teruggekregen.

Met nadruk op de actualiteit van het onderzoek, Dantas zei dat er aanwijzingen zijn dat deze tetracycline destructase-resistentiegenen de dreiging voor patiënten met bacteriële infecties beginnen op te voeren.

"Sinds we dit werk drie jaar geleden begonnen, er is nu één tetracycline destructase gevonden in vier van de zes meest dodelijke pathogenen, zoals gedefinieerd door de Centers for Disease Control and Prevention, " zei Dantas. "Dit is onze motivatie om te werken aan het vinden van remmers van tetracyclinedestructases."