Neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer treffen wereldwijd meer dan 270 miljoen mensen. AD is de belangrijkste oorzaak van dementie, resulterend in geheugenverlies als gevolg van atrofie van neuronen in de hippocampus, het deel van de hersenen dat het leren en het geheugen reguleert.

Nanodeeltjes die zijn ontworpen om medicijnen te vervoeren zijn naar voren gekomen als een strategie voor de behandeling van verschillende ziekten, maar in de context van neurodegeneratieve ziekten heeft een groot deel van het onderzoek zich gericht op het ontwikkelen van strategieën om nanodeeltjes door de bloed-hersenbarrière naar specifieke hersengebieden te krijgen.

In een nieuwe studie heeft een interdisciplinair team van onderzoekers van de Universiteit van Illinois Urbana-Champaign nanodeeltjes ontwikkeld die zich selectief kunnen binden aan geactiveerde astrocyten en microglia-cellen die hersenontsteking bij AD mediëren en ontdekten dat zowel AD als veroudering het vermogen sterk beïnvloeden van nanodeeltjes om de BBB te passeren en zich in de hippocampus te lokaliseren.

De BBB bestaat uit een netwerk van bloedvaten rondom de hersenen die nauw regelen welke moleculen (inclusief medicijnen) de hersenen kunnen binnendringen. De BBB maakt het moeilijk voor nanodeeltjes die medicijnen bevatten om de hersenen binnen te dringen, hoewel nanodeeltjes kunnen voorkomen dat de medicijnen worden "weggespoeld" of hun activiteit verliezen onderweg wanneer ze door de BBB gaan. Onderzoek heeft echter gesuggereerd dat de BBB verzwakt met AD en leeftijd.

Dit inspireerde een team van onderzoekers onder leiding van Joon Kong (M-CELS-leider/EIRH/RBTE), hoogleraar chemische en biomoleculaire technologie, en Hee Jung Chung (M-CELS), universitair hoofddocent moleculaire en integratieve fysiologie, om een nanodeeltje dat zou kunnen profiteren van deze gecompromitteerde BBB, en zich specifiek zou kunnen binden aan reactieve astrocyten en microglia-cellen in de hippocampus van door AD getroffen individuen.

"Ik denk dat mensen over het hoofd hebben gezien hoe de vasculaire permeabiliteit van de BBB verandert bij AD-pathologie," zei Kong. "We dachten dat we, in plaats van peptiden of eiwitten op nanodeeltjes te plaatsen die hen kunnen helpen de BBB binnen te dringen, zoals anderen hebben gedaan, de nanodeeltjes klein genoeg moeten maken zodat ze kunnen profiteren van de lekkende BBB en deze deeltjes zo kunnen bewerken dat ze kunnen profiteren van de lekkende BBB." ze blijven op een stabiele manier in de hersenen."

De nanodeeltjes zijn ontworpen om te binden aan CD44, een celoppervlakte-eiwit dat wordt geproduceerd door reactieve astrocyten en microglia-cellen, meer dan door neuronen, vooral tijdens neuro-inflammatie, een kenmerk van door Alzheimer getroffen hersengebieden zoals de hippocampus. Het voordeel van de binding van nanodeeltjes aan deze cellen die CD44 tot expressie brengen, is dat de nanodeeltjes langer in de hippocampus worden vastgehouden in plaats van snel te worden weggespoeld, aldus Kong.

De onderzoekers injecteerden de CD44-zoekende nanodeeltjes in zowel oudere als jongere muizen die AD hadden of gezond waren. Vervolgens keken ze naar de verdeling van nanodeeltjes in de hippocampus over de behandelingen heen.

In de hippocampi van AD-muizen vonden ze hoge concentraties nanodeeltjes, ongeacht hun leeftijd, hoewel oudere AD-muizen sterkere concentraties hadden dan jongere AD-muizen. De onderzoekers zeggen dat dit voorspeld was en toont verder aan dat de BBB's van mensen met AD aanzienlijk verzwakt zijn. Niet alleen konden de nanodeeltjes de BBB binnendringen, maar ze bleven ook langer in de hippocampus achter, gedurende minstens 2 uur na injectie, waarbij voorlopige gegevens wijzen op een nog langere retentie.

In de hersenen van gezonde jonge muizen werden geen nanodeeltjes gevonden, wat betekent dat hun BBB’s intact waren. Tot verrassing van het team vonden ze echter een aanzienlijke hoeveelheid nanodeeltjes in de hersenen van gezonde oudere muizen, wat erop wijst dat de BBB aanzienlijk verzwakt naarmate de leeftijd vordert, zelfs bij muizen zonder AD.

"Deze bevinding was verrassend omdat de oudere muizen in dit onderzoek overeenkomen met een menselijke leeftijd van slechts ongeveer 60 jaar oud", zegt Chung. "We wisten dat er met de leeftijd enige lekkage van de BBB zou optreden, maar we dachten dat er veel minder penetratie van nanodeeltjes in de hersenen zou zijn dan we ontdekten. Dit benadrukt dat er sprake is van leeftijdsafhankelijke en ziekteafhankelijke penetratie van de nanodeeltjes in de hersenen." BBB naar diepe hersengebieden die getroffen zijn door AD."

"Deze studie biedt waardevolle inzichten in het bevorderen van ons begrip van het transport van nanodeeltjes naar de hersenen bij ouder wordende patiënten en Alzheimerpatiënten", zegt Kai-Yu Huang, een afgestudeerde student in het laboratorium van Kong. "Het zet ons aan om na te denken over de toekomstige strategieën voor de ontwikkeling van medicijndragers op nanoschaal om ontstoken hersencellen aan te pakken in verschillende fasen van aan veroudering gerelateerde hersenaandoeningen."

Volgens de onderzoekers is de volgende stap het toevoegen van kandidaat-geneesmiddelen aan de nanodeeltjes en kijken of deze de cognitie en het geheugen in AD-muismodellen kunnen verbeteren.

Ze zijn ook van plan om te meten hoe lang hun nanodeeltjes in de hersenen kunnen worden vastgehouden, wat zou kunnen bijdragen aan een langere en consistentere medicijnafgifte aan patiënten die in de toekomst met nanodeeltjes worden behandeld. Het team hoopt dat deze bevinding een richtlijn zal bieden voor het ontwerpen van medicijndragers in de toekomst voor de behandeling van ziekten, zowel in de hersenen als daarbuiten.

"Dit reikt verder dan alleen de hersenen, omdat deze technologie kan worden gebruikt voor andere ziekten, niet alleen voor hersenziekten", zegt Chung. "Door het oppervlaktegedeelte van nanodeeltjes te modificeren, kunnen we ons rechtstreeks op verschillende organen richten, omdat we iets specifieks weten dat we in die organen kunnen targeten. Het gebruik van nanodeeltjes in de geneeskunde heeft brede en innovatieve toepassingen."

Het artikel is gepubliceerd in het tijdschrift Nano Letters .

Meer informatie: Gregory C. Tracy et al, Intracerebraal nanodeeltjestransport gefaciliteerd door Alzheimer Pathology and Age, Nano Letters (2023). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03222

Journaalinformatie: Nanobrieven

Aangeboden door de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign