Een van de meest veelbelovende manieren om kanker te behandelen, is het herstel van het vermogen van ons immuunsysteem om kankercellen te herkennen en aan te vallen. Een team van scheikundigen en biologen van de Universiteit van Chicago heeft een klein apparaatje ontwikkeld dat tumorcellen kan lokaliseren en ze kan dwingen zichzelf te onthullen aan patrouillerende immuuncellen. Bij proeven met muizen resulteerde dit in tumorregressie.

"Als het gaat om medicijnafgifte, is het probleem, zoals moleculair bioloog Inder Verma het uitdrukte, levering, levering en levering", legt Yamuna Krishnan, een professor in de afdeling Scheikunde en een auteur van de studie, uit. "Deze DNA-nanodevices maken de toediening van medicijnen nu hyperspecifiek, waardoor we manieren kunnen bedenken om kanker te behandelen zonder de cel te doden waaraan het geneesmiddel wordt afgeleverd."

De focus van deze nanodevices is een bepaald type cel dat bekend staat als tumor-geassocieerde macrofagen of TAM's. Macrofagen zijn een type immuuncel die normaal gesproken microben, celresten en andere vreemde stoffen uit cellen zou moeten herkennen en verwijderen; maar als er iets misgaat met hen, kunnen ze een belangrijk onderdeel worden van kankergezwellen. TAM's kunnen tot 50% van de tumormassa uitmaken bij triple-negatieve borstkanker.

"Ondanks de grote hoeveelheid TAM's in solide tumoren, worden de mechanismen die ten grondslag liggen aan hun impact op de ontwikkeling van tumoren en therapeutische strategieën om ze te targeten echter onvolledig begrepen", zei co-auteur Lev Becker, universitair hoofddocent bij de Ben May Department for Cancer Research.

Het belang van deze TAM's gaat terug op hoe het immuunsysteem kankercellen herkent. Er is een subpopulatie van immuuncellen, CD8+ T-cellen genaamd, die cruciaal zijn bij het herkennen en doden van kankercellen. Deze CD8+ T-cellen kunnen worden geactiveerd tegen bedreigingen door zich te binden aan moleculaire structuren die "antigenen" worden genoemd op het oppervlak van kankerachtige macrofagen. Deze strategie gaat echter mis wanneer TAM's geen antigenen presenteren, dus er is niets voor de T-cellen om te herkennen.

De groep van Becker ontdekte dat TAM's een hoog niveau van een soort enzym bevatten dat cysteïneproteasen wordt genoemd. Ze wisten dat deze specifieke enzymen in lysosomen leven, die werken als de "maag" van de cel, dus Becker's inzicht was dat ze tumorantigenen zouden kunnen "oververteren" - en daarmee kankercellen verbergen voor patrouillerende CD8+ T-cellen.

Om dit idee te testen, moest de groep van Becker bewijzen dat het probleem echt lag in de lysosomen die de antigenen wegvreten. Dus gebruikten ze muizen waarvan de macrofagen een eiwit misten dat de lysosomale enzymniveaus en activiteit reguleert. Ze ontdekten dat de lysosomen in de TAM's van deze muizen inderdaad niet zo veel antigenen vernietigden. Hierdoor konden CD8+ T-cellen uiteindelijk de tumor "zien" en aanvallen.

Vervolgens moesten ze een manier vinden om dit proces therapeutisch aan te pakken.

Ondertussen had Krishnan, een expert in DNA-nanotechnologie, onlangs de expertise ontwikkeld om kleine nanodevices gemaakt van DNA rechtstreeks naar de lysosomen van specifieke immuuncellen in modelorganismen zoals wormen en zebravissen te sturen. De twee laboratoria werkten samen om deze uitdaging het hoofd te bieden.

Kasturi Chakraborty, een voormalig afgestudeerde student van het Krishnan-lab en nu een postdoctoraal wetenschapper in het lab van Becker, ontwikkelde een klein DNA-nanodevice dat een cysteïne-proteaseremmer afleverde. Toen Chang Cui, een afgestudeerde student in het Becker-lab, het in een muis met een tumor injecteerde, richtte dit nano-apparaat zich bij voorkeur op lysosomen in TAM's, waar het de enzymen ervan weerhield antigenen te vernietigen - waardoor ze weer "zichtbaar" werden voor patrouillerende immuuncellen.

De combinatie van dit DNA-nanodevice met frontliniechemotherapie leidde tot aanhoudende tumorregressie in een triple-negatief-borstkankermodel in tests met muizen. Dit resultaat was opwindend omdat dit type kanker bijzonder moeilijk te behandelen is.

Het is ook een fundamenteel andere benadering dan de standaardmanier waarop onderzoekers denken over de behandeling van kanker:"Als we ons op een medicijn richten, betekent succes meestal dat je de cel hebt gedood waarop je je wilde richten", zei Krishnan. "In onze benadering was het echter niet onze bedoeling om de doelcellen te doden, maar om ze te herprogrammeren en hun karakter te veranderen. Zodra het nanodevice de schakelaar omdraait in een TAM, zorgt natuurlijke immuniteit voor de rest."

De onderzoekers hopen dat deze nieuwe organel-specifieke levering met behulp van DNA-nanodevices de volgende generatie van medicijntargeting is.

Het zou zelfs verder kunnen gaan dan kanker, omdat specifieke afgifte aan macrofagen een breed scala aan ziekten kan beïnvloeden waarbij de immuniteit mis is gegaan, aldus de wetenschappers.

"Je zou dit werk niet alleen in een chemisch laboratorium of alleen in een immunologisch laboratorium zien", zei Chakraborty. "Bij UChicago zitten scheikundigen en biologen in hetzelfde gebouw, dus er is een gemakkelijke stroom van interacties en de omgeving stimuleert echt interdisciplinaire wetenschap." + Verder verkennen

Onderzoekers ontdekken factoren die twee agressieve vormen van kanker gemeen hebben