Een nieuw type vaccin biedt bescherming tegen een verscheidenheid aan SARS-achtige bètacoronavirussen, waaronder SARS-CoV-2-varianten, bij muizen en apen, volgens een onderzoek onder leiding van onderzoekers in het laboratorium van Caltech's Pamela Bjorkman, de David Baltimore Professor of Biology en Bio-engineering.

Bètacoronavirussen, waaronder de virussen die de SARS-, MERS- en COVID-19-pandemieën hebben veroorzaakt, zijn een subset van coronavirussen die mensen en dieren infecteren. Het vaccin werkt door het immuunsysteem stukjes van de spike-eiwitten van SARS-CoV-2 en zeven andere SARS-achtige betacoronavirussen te presenteren, bevestigd aan een eiwit-nanodeeltjesstructuur, om de productie van een breed spectrum van kruisreactieve antilichamen te induceren. Met name toen ze werden gevaccineerd met dit zogenaamde mozaïek-nanodeeltje, werden diermodellen beschermd tegen een extra coronavirus, SARS-CoV, dat niet een van de acht was die op het nanodeeltje-vaccin vertegenwoordigd waren.

"Dieren die waren gevaccineerd met de mozaïek-8-nanodeeltjes lokten antilichamen uit die vrijwel elke SARS-achtige betacoronavirus-stam herkenden die we hebben geëvalueerd", zegt Caltech-postdoctoraal wetenschapper Alexander Cohen (Ph.D. '21), co-eerste auteur van de nieuwe studie. "Sommige van deze virussen kunnen verband houden met de stam die de volgende SARS-achtige betacoronavirus-uitbraak veroorzaakt, dus wat we echt willen, is iets dat zich richt op deze hele groep virussen. We denken dat we dat hebben."

Het onderzoek verschijnt in een artikel in het tijdschrift Science op 5 juli.

"SARS-CoV-2 heeft bewezen in staat te zijn nieuwe varianten te maken die de wereldwijde COVID-19-pandemie kunnen verlengen", zegt Bjorkman, die ook professor aan het Merkin-instituut is en executive officer voor biologie en biologische technologie. "Bovendien illustreert het feit dat drie bètacoronavirussen - SARS-CoV, MERS-CoV en SARS-CoV-2 - in de afgelopen 20 jaar op mensen zijn overgegaan van dierlijke gastheren, de noodzaak om algemeen beschermende vaccins te maken."

Een dergelijke brede bescherming is nodig, zegt Bjorkman, "omdat we niet kunnen voorspellen welk virus of welke virussen onder de enorme aantallen dieren in de toekomst zullen evolueren om mensen te infecteren om een ​​nieuwe epidemie of pandemie te veroorzaken. Wat we proberen te doen is een alles-in-één vaccin dat bescherming biedt tegen SARS-achtige bètacoronavirussen, ongeacht welke dierlijke virussen zich zouden kunnen ontwikkelen om menselijke infectie en verspreiding mogelijk te maken.Dit soort vaccin zou ook beschermen tegen huidige en toekomstige SARS-CoV-2-varianten zonder dat updates nodig zijn. "

Hoe het werkt:een vaccin dat is samengesteld uit spike-domeinen van acht verschillende SARS-achtige coronavirussen

De vaccintechnologie om stukjes virus aan eiwitnanodeeltjes te hechten, is in eerste instantie ontwikkeld door medewerkers van de Universiteit van Oxford. De basis van de technologie is een kleine kooiachtige structuur (een "nanodeeltje") die bestaat uit eiwitten die zijn ontworpen om "kleverige" aanhangsels op het oppervlak te hebben, waaraan onderzoekers gelabelde virale eiwitten kunnen hechten. Deze nanodeeltjes kunnen worden geprepareerd om stukjes van slechts één virus ("homotypische" nanodeeltjes) of stukjes van verschillende virussen ("mozaïek" nanodeeltjes) weer te geven. Wanneer het in een dier wordt geïnjecteerd, presenteert het nanodeeltjesvaccin deze virale fragmenten aan het immuunsysteem. Dit induceert de productie van antilichamen, eiwitten van het immuunsysteem die specifieke pathogenen herkennen en bestrijden, evenals cellulaire immuunreacties waarbij T-lymfocyten en aangeboren immuuncellen betrokken zijn.

In deze studie kozen de onderzoekers acht verschillende SARS-achtige bètacoronavirussen, waaronder SARS-CoV-2, het virus dat de COVID-19-pandemie heeft veroorzaakt, samen met zeven verwante dierlijke virussen die mogelijk een pandemie bij mensen kunnen veroorzaken, en gehechte fragmenten van die acht virussen op de nanodeeltjessteiger. Het team koos specifieke fragmenten van de virale structuren, receptorbindende domeinen (RBD's) genaamd, die cruciaal zijn voor coronavirussen om menselijke cellen binnen te dringen. In feite richten menselijke antilichamen die coronavirussen neutraliseren zich voornamelijk op de RBD's van het virus.

Het idee is dat een dergelijk vaccin het lichaam ertoe kan aanzetten antilichamen te produceren die in grote lijnen SARS-achtige betacoronavirussen herkennen om varianten te bestrijden naast die op het nanodeeltje door zich te richten op gemeenschappelijke kenmerken van virale RBD's. Dit ontwerp komt voort uit het idee dat de diversiteit en fysieke rangschikking van RBD's op het nanodeeltje de immuunrespons zal richten op delen van de RBD die worden gedeeld door de hele SARS-familie van coronavirussen, waardoor immuniteit voor iedereen wordt bereikt. De gegevens gerapporteerd in Wetenschap laat vandaag de potentiële doeltreffendheid van deze aanpak zien.

Experimenten ontwerpen om de bescherming van het vaccin bij muizen te meten

Het resulterende vaccin (hier mozaïek-8) is samengesteld uit RBD's van acht coronavirussen. Eerdere experimenten onder leiding van het Bjorkman-lab toonden aan dat mozaïek-8 muizen ertoe aanzet antilichamen te produceren die reageren op een verscheidenheid aan coronavirussen in een laboratoriumschaal. Onder leiding van Cohen wilde de nieuwe studie voortbouwen op dit onderzoek om te zien of vaccinatie met het mozaïek-8-vaccin beschermende antilichamen zou kunnen induceren bij een levend dier na besmetting (met andere woorden, infectie) met SARS-CoV-2 of SARS-CoV .

Het team wilde vergelijken hoeveel bescherming tegen infectie werd geboden door een nanodeeltje bedekt met verschillende coronavirusfragmenten (mozaïek-8) versus een nanodeeltje bedekt met alleen fragmenten van SARS-CoV-2 (een "homotypisch" nanodeeltje).

Het team voerde drie sets experimenten uit bij muizen. In één, de controle, inoculeerden ze muizen met alleen de kale kooistructuur van nanodeeltjes zonder dat er virusfragmenten aan vastzaten. Een tweede groep muizen werd geïnjecteerd met een homotypisch nanodeeltje dat alleen bedekt was met SARS-CoV-2 RBD's, en een derde groep werd geïnjecteerd met mozaïek-8 nanodeeltjes. Een experimenteel doel was om te zien of inenting met mozaïek-8 de dieren zou beschermen tegen SARS-CoV-2 in dezelfde mate als de homotypische SARS-CoV-2-geïmmuniseerde dieren; een tweede doel was om de bescherming te evalueren tegen een zogenaamd "niet-overeenkomend virus" - een virus dat niet werd vertegenwoordigd door een RBD op het mozaïek-8-nanodeeltje.

Met name de acht coronavirusstammen die het mozaïeknanodeeltje bedekken, bevatten opzettelijk niet SARS-CoV, het virus dat de oorspronkelijke SARS-pandemie in de vroege jaren 2000 veroorzaakte. Daarom wilde het team ook de mate van bescherming onderzoeken tegen een uitdaging met het oorspronkelijke SARS-CoV-virus, door het te gebruiken om een ​​onbekend SARS-achtig bètacoronavirus te vertegenwoordigen dat op mensen zou kunnen overgaan.

De muizen die in de experimenten werden gebruikt, waren genetisch gemanipuleerd om de menselijke ACE2-receptor tot expressie te brengen, de receptor op menselijke cellen die door SARS-CoV-2 en verwante virussen wordt gebruikt om tijdens infectie de cellen binnen te dringen. In dit proefdiermodel sterven niet-gevaccineerde muizen als ze worden geïnfecteerd met een SARS-achtig bètacoronavirus, wat een strenge test oplevert om het potentieel voor bescherming tegen infectie en ziekte bij mensen te evalueren.

Mozaïekvaccin beschermt muizen tegen een vergelijkbaar SARS-achtig bètacoronavirus

Zoals verwacht stierven muizen die waren ingeënt met de naakte nanodeeltjesstructuur bij infectie met SARS-CoV of SARS-CoV-2. Muizen die waren ingeënt met een homotypisch nanodeeltje dat alleen was gecoat in SARS-CoV-2 RBD's, werden beschermd tegen SARS-CoV-2-infectie, maar stierven bij blootstelling aan SARS-CoV. Deze resultaten suggereren dat de huidige homotypische SARS-CoV-2 nanodeeltjes-vaccinkandidaten die elders worden ontwikkeld, effectief zouden zijn tegen SARS-CoV-2, maar mogelijk niet algemeen beschermen tegen andere SARS-achtige bètacoronavirussen die oversteken vanuit dierlijke reservoirs of tegen toekomstige SARS-CoV-2 varianten.

Alle muizen die waren ingeënt met mozaïek-8-nanodeeltjes overleefden echter zowel de SARS-CoV-2- als SARS-CoV-uitdagingen zonder gewichtsverlies of andere significante pathologieën.

Onderzoek naar niet-menselijke primaten bevestigt ook de werkzaamheid van het mozaïekvaccin

Het team voerde vervolgens soortgelijke challenge-experimenten uit bij niet-menselijke primaten, dit keer met behulp van de meest veelbelovende vaccinkandidaat, mozaïek-8, en vergeleek de effecten van mozaïek-8-vaccinatie versus geen vaccinatie in dierproeven. Toen ze werden ingeënt met mozaïek-8, vertoonden de dieren weinig tot geen detecteerbare infectie bij blootstelling aan SARS-CoV-2 of SARS-CoV, wat opnieuw aantoont dat het mozaïek-8-vaccinkandidaat beschermend is voor huidige en toekomstige varianten van het virus het veroorzaken van de COVID-19-pandemie en tegen mogelijke toekomstige virale verspreiding van SARS-achtige bètacoronavirussen van dierlijke gastheren.

Belangrijk is dat het team, in samenwerking met viroloog Jesse Bloom (Ph.D. '07) van het Fred Hutchinson Cancer Research Center, ontdekte dat antilichamen opgewekt door mozaïek-8 gericht waren op de meest voorkomende elementen van de RBD's in een diverse reeks andere SARS- zoals bètacoronavirussen - het zogenaamde "geconserveerde" deel van de RBD - en levert daarmee bewijs voor het veronderstelde mechanisme waarmee het vaccin effectief zou zijn tegen nieuwe varianten van SARS-CoV-2 of dierlijke SARS-achtige bètacoronavirussen. Daarentegen wekten homotypische SARS-CoV-2-nanodeeltjesinjecties antilichamen op tegen voornamelijk stamspecifieke RBD-regio's, wat suggereert dat dit soort vaccins waarschijnlijk zou beschermen tegen SARS-CoV-2, maar niet tegen nieuw opkomende varianten of mogelijk opkomende dierlijke virussen.

Als volgende stap zullen Bjorkman en collega's mozaïek-8 nanodeeltjesimmunisaties bij mensen evalueren in een fase 1-klinische studie die wordt ondersteund door het Coalition for Epidemic Preparedness Initiative (CEPI). Ter voorbereiding op de klinische proef, die grotendeels mensen zal inschrijven die zijn gevaccineerd en/of eerder geïnfecteerd zijn met SARS-CoV-2, plant het Bjorkman-lab preklinische diermodelexperimenten om immuunresponsen te vergelijken bij dieren die eerder zijn gevaccineerd met een huidige COVID- 19 vaccin op reacties bij dieren die immunologisch naïef zijn met betrekking tot SARS-CoV-2-infectie of vaccinatie.

"Sinds het allereerste begin van de pandemie hebben we gesproken over de noodzaak van diversiteit bij de ontwikkeling van vaccins", zegt Dr. Richard J. Hatchett, CEO van CEPI. "De doorbraak die is aangetoond in de laboratoriumstudie van Bjorkman toont een enorm potentieel aan voor een strategie die een geheel nieuw vaccinplatform nastreeft en mogelijk hindernissen overwint die door nieuwe varianten zijn gecreëerd. Ik ben verheugd aan te kondigen dat CEPI deze nieuwe benadering van pandemiepreventie in Fase I zal ondersteunen klinische proeven. De versnelde snelheid die de studie bereikte na het ontvangen van Wellcome Leap-financiering, heeft onze relatie met hen vandaag vergemakkelijkt. De gegevens over niet-menselijke primaten zijn buitengewoon bemoedigend en we zijn verheugd om de volgende fase van proeven te ondersteunen." + Verder verkennen

Immunisatietechnologie voor nanodeeltjes zou kunnen beschermen tegen vele stammen van coronavirussen