Wetenschap
Dit is Marité Cardenas in haar laboratorium in Kopenhagen. Credit:Jes Andersen/Universiteit van Kopenhagen
Alsof ziek zijn nog niet erg genoeg was, er is ook de angst voor frequente injecties, bijwerkingen en overdosering van uw medicatie. Nu heeft een team van onderzoekers van de Universiteit van Kopenhagen, Afdeling Chemie, Nanoscience center en het Institut Laue-Langevin (ILL), hebben aangetoond dat reservoirs van antivirale geneesmiddelen kunnen worden vervaardigd om specifiek te binden aan geïnfecteerd weefsel zoals kankercellen voor de langzame geconcentreerde afgifte van medicamenteuze behandelingen.
Het nieuwe onderzoek is gepubliceerd in ACS-macrobrieven . De bevindingen, van dr. Marité Cárdenas (Kopenhagen) en dr. Richard Campbell en dr. Erik Watkins (ILL), kwam als resultaat van neutronenreflectometriestudies bij 's werelds grootste neutronenbron in Grenoble, Frankrijk. Ze zouden een manier kunnen zijn om doseringen en de frequentie van injecties te verminderen die worden toegediend aan patiënten die een breed scala aan behandelingen ondergaan, evenals het minimaliseren van bijwerkingen van overdosering.
De hechting van reservoirs van therapeutische geneesmiddelen aan celmembranen voor langzame diffusie en continue afgifte in de cellen is een belangrijk doel in R&D voor geneesmiddelen. Een veelbelovende kandidaat voor het verpakken en vervoeren van dergelijke brouwsels van medicijnen is een groep zelf-geassembleerde vloeibaar-kristallijne deeltjes. Samengesteld uit vetmoleculen die bekend staan als fosfolipiden en boomachtige macromoleculen die dendrimeren worden genoemd en die veel vertakkingen hebben, de deeltjes vormen spontaan en hebben het vermogen om grote hoeveelheden geneesmiddelmoleculen op te nemen en te dragen voor langdurige diffusie. Ze staan ook bekend om hun vermogen om te binden aan celmembranen.
De eerste behandelingen met dergelijke deeltjes zijn bijna op de markt door middel van producten met een vergelijkbare formulering genaamd Cubosomes (kubische fase nanodeeltjes). Ontwikkeld en gecommercialiseerd door de Zweedse start-up Camarus Ab, de FluidCrystal-nanodeeltjes beloven maandenlange medicijnafgifte vanaf een enkele injectie en de mogelijkheid om de toediening af te stemmen op intervallen van alles van dagelijks tot eenmaal per maand. Echter, een belangrijke vereiste voor een optimale toepassing van deze formuleringen is een gedetailleerd begrip van hoe ze interageren met celmembranen.
Dit was de focus van het werk met een samenwerking tussen dr. Marité Cárdenas (Kopenhagen) en dr. Richard Campbell en dr. Erik Watkins (ILL). In dit experiment gebruikte het team neutronen om de interactie van de vloeibaar-kristallijne deeltjes met een modelcelmembraan te analyseren, waarbij twee parameters werden gevarieerd:
Het team gebruikte een techniek die bekend staat als neutronenreflectometrie, waarbij neutronenbundels van een oppervlak worden afgeroomd en de gemeten reflectiviteit wordt gebruikt om gedetailleerde informatie over het oppervlak af te leiden. inclusief de dikte, gedetailleerde structuur en samenstelling van alle onderliggende lagen. Deze experimenten werden uitgevoerd op het FIGARO-instrument in het ILL in Grenoble, dat unieke reflectie-up vs. down-modi biedt waarmee het team de boven- en onderkant kon onderzoeken, afwisselend de monsters om de twee uur gedurende een bemonsteringsperiode van 30 uur.
De interactie van de vloeibaar kristallijne deeltjes met het membraan bleek te worden aangedreven door de lading op de mode celwand. Subtiele veranderingen in de hoeveelheid negatieve lading op de membraanwand moedigden de boomachtige dendrimeermoleculen aan om door te dringen, waardoor de rest van het molecuul zich aan het oppervlak kon binden. een vast reservoir vormen. De gevoeligheid van de interactie voor kleine veranderingen in de lading suggereert dat eenvoudige aanpassingen aan het aandeel geladen lipiden en macromoleculen dit proces zouden kunnen optimaliseren. In de toekomst zou deze eigenschap ook een mechanisme kunnen bieden om de behandeling te richten op cellen die het doelwit zijn, zoals die welke zijn geïnfecteerd door kanker, waarvan wordt aangenomen dat ze een negatievere ladingsdichtheid hebben dan gezonde cellen.
In termen van zwaartekrachtsinvloeden toonde de analyse ook aan dat de aggregaten alleen bij voorkeur interageerden met membranen als ze zich boven het monster bevonden. Vergelijkbare effecten veroorzaakt door de verschillende dichtheid en het drijfvermogen van oplossingen worden al benut in sommige maagbehandelingen en de onderzoekers zouden toekomstige studies aanmoedigen naar hoe zwaartekrachteffecten kunnen worden gebruikt om deze interacties voor medicijnafgifte te optimaliseren.
"Kankercellen hebben een onbalans waardoor ze een andere moleculaire samenstelling en over het algemeen andere fysieke eigenschappen hebben dan normale gezonde cellen", legt Dr Cardenas uit. "Hoewel alle cellen negatief zijn, kankercellen hebben de neiging om meer negatief geladen te zijn dan gezonde cellen vanwege een andere samenstelling van vetmoleculen op hun oppervlak. Dit is een eigenschap waarvan wij denken dat deze kan worden benut in toekomstig onderzoek naar afgiftemechanismen waarbij lamellaire vloeibaar-kristallijne deeltjes betrokken zijn. Onze volgende stap is om het medicijn zelf in de reservoirs te brengen en ervoor te zorgen dat het over het membraan kan bewegen. Dit werk maakt de weg vrij voor celtesten en klinische proeven in de toekomst waarbij onze methodologie wordt benut"
"Natuurlijk is het niet nieuw dat deeltjes in formuleringen kunnen zinken of drijven, maar zulke dramatisch verschillende specifieke interacties van deze nanodragers met modelmembranen met verschillende oriëntaties verrasten ons volledig", zei Dr. Campbell. "Er worden vaak zeer kleine monstervolumes gebruikt in biomedisch onderzoek, zodat de effecten van fasescheiding niet kunnen worden gezien. Onze bevindingen suggereren dat laboratoriumonderzoekers mogelijk de manier waarop ze de effectiviteit van nieuw ontwikkelde formuleringen onderzoeken, opnieuw moeten evalueren om rekening te houden met sterke zwaartekrachteffecten."
Dr. Watkins merkte verder op:"Deze studie is een perfecte illustratie van het unieke vermogen van FIGARO om gegevens van boven en onder horizontale interfaces in hetzelfde experiment te nemen. Niet alleen zijn neutronen uniek gevoelig voor de lichtere elementen die in de organische chemie worden aangetroffen, maar ook het vermogen om alle de gegevens in één keer in situ zonder het monster te verstoren, is van vitaal belang. Deze biologische monsters veranderen altijd subtiel gedurende de tijd dat u ze analyseert, dus het is van vitaal belang dat u deze gegevens zo snel mogelijk kunt nemen. "
Wetenschap © https://nl.scienceaq.com