Onderzoekers hebben de ingewikkelde dansbewegingen van het NMDAR-eiwit blootgelegd, een cruciale speler in de hersenfunctie en een potentieel therapeutisch doelwit voor neurologische aandoeningen. Met behulp van geavanceerde beeldvormingstechnieken observeerden ze hoe NMDAR een opmerkelijke conformationele verandering ondergaat, die lijkt op een 'Twist'-dansbeweging, na binding aan een specifiek kandidaat-medicijn. Deze ontdekking werpt licht op de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de NMDAR-functie en opent nieuwe wegen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

NMDAR, een afkorting voor N-methyl-D-aspartaatreceptor, is een eiwit dat ionkanalen vormt in de synapsen van de hersenen, de kruispunten tussen neuronen. Het speelt een cruciale rol bij het leren, het geheugen en de synaptische plasticiteit, het vermogen van synapsen om in de loop van de tijd sterker of zwakker te worden. Ontregeling van de NMDAR-functie is in verband gebracht met een reeks neurologische aandoeningen, waaronder schizofrenie, de ziekte van Alzheimer en beroerte.

In een recente studie gepubliceerd in het tijdschrift "Nature" gebruikten onderzoekers van de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF) cryo-elektronenmicroscopie, een geavanceerde beeldvormingstechniek, om de dynamische structurele veranderingen van NMDAR vast te leggen met een bijna atomaire resolutie. . Ze concentreerden zich specifiek op de interacties tussen NMDAR en een veelbelovend kandidaat-geneesmiddel dat bekend staat als 'ifenprodil'.

Het team merkte op dat NMDAR na binding aan ifenprodil een dramatische conformationele verandering onderging, die leek op een danser die een "Twist" -beweging uitvoert. De extracellulaire domeinen van het eiwit draaiden en roteerden ten opzichte van de transmembraandomeinen, waardoor de architectuur van het ionkanaal veranderde. Deze conformationele herschikking leidde tot een vermindering van de NMDAR-activiteit en een afname van de ionenstroom door de synaps.

De onderzoekers ontdekten ook dat de ‘Twist’-dansbeweging van NMDAR essentieel was voor de therapeutische effecten van het medicijn. Ifenprodil bleek effectief te zijn bij het verminderen van neuronale hyperexciteerbaarheid en het beschermen van neuronen tegen schade in diermodellen van neurologische aandoeningen. Bovendien toonde het kandidaat-medicijn veelbelovend in het verbeteren van de cognitieve functie in diermodellen van schizofrenie.

Deze bevindingen bieden cruciale inzichten in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de NMDAR-functie en maken de weg vrij voor de ontwikkeling van effectievere en gerichtere therapieën voor neurologische aandoeningen. Door de precieze conformationele veranderingen te begrijpen die worden veroorzaakt door medicijnbinding, kunnen wetenschappers medicijnen ontwerpen die de NMDAR-activiteit met grotere precisie en minder bijwerkingen moduleren.

De studie benadrukt de kracht van cryo-elektronenmicroscopie bij het vastleggen van het dynamische gedrag van eiwitten en opent nieuwe mogelijkheden voor de ontdekking van geneesmiddelen en de behandeling van neurologische ziekten. Door de ingewikkelde dans van het NMDAR-eiwit te onthullen, hebben onderzoekers ons een stap dichter bij het begrijpen en manipuleren van de complexe moleculaire machinerie van de hersenen gebracht.