Een nieuwe benadering maakt vloeibare kristalachtige bakens van schadelijke amyloïde-eiwitten die aanwezig zijn in ziekten zoals type II diabetes.

In een nieuwe techniek voor het screenen van medicijnen die afhankelijk is van gouden nanostaafjes om licht te verdraaien, een rode gloed kan wijzen op het falen van een medicijn dat is ontworpen om "amyloïde" ziekten zoals type II diabetes en alvleesklierkanker te behandelen.

De techniek is ontwikkeld door onderzoekers van de Universiteit van Michigan, Jilin-universiteit in China, en de Federale Universiteit van São Carlos in Brazilië. Het maakt gebruik van een eigenschap genaamd "chiraliteit, " die wordt gevonden in nanostructuren, biologische moleculen zoals eiwitten, en lichtgolven. Een chiraal object kan niet op zijn spiegelbeeld worden gelegd, als een linker- en rechterhand, of helices die in verschillende richtingen draaien.

De onderzoekers konden profiteren van de chiraliteit van een eiwitmarker voor deze ziekten, eilandje amyloïde polypeptiden genoemd. Deze eiwitten verbinden zich tot gedraaide ketens en hopen zich op in weefsels. Amyloïde eiwitten die kurkentrekkervormige vezels vormen, spelen ook een rol bij de ziekte van Parkinson en Huntington.

Bij de nieuwe aanpak gouden nanostaafjes zijn bedekt met de schadelijke eiwitten, die lange veervormige vezels vormen met drie nanostaafjes per winding. Deze structuren zien er helderrood uit wanneer ze worden bekeken tussen twee polarisatoren met tegengestelde hoeken, of lichtfilters, omdat ze draaien, chirale vormen kunnen de polarisatie van het licht veranderen.

"De sterke draaiing van het licht zorgt ervoor dat de resultaten van de drugsscreening met het blote oog kunnen worden gezien, in plaats van ingewikkelde instrumenten te gebruiken, " zei Kun Liu, een professor in de chemie aan de Jilin University en co-corresponderende auteur van een nieuw gepubliceerd artikel in Wetenschap .

De nanostaafjes, elk ongeveer 50 nanometer lang en 20 nanometer breed, bieden extra voordelen.

"De periodieke spiraalvormige kettingen verhogen de verdraaiing van licht met 4, 600 keer, waardoor ze zichtbaar zijn onder zeer moeilijke biologische omstandigheden. En de nanostaafjes versnellen ook het proces van het vormen van amyloïdeketens, die cruciaal is voor snelle ontdekking van geneesmiddelen, " zei Nicholas Kotov, co-corresponderende auteur van het artikel en de Irving Langmuir Distinguished University Professor of Chemical Sciences and Engineering aan de U-M.

Typisch, amyloïde polypeptiden hebben een paar dagen tot een week nodig om te koppelen. Dit vertraagt ​​het testen van potentiële medicijnen. De nanostaafjes versnellen het proces van amyloïde polypeptiden tot één dag. Dit gebeurt omdat de staven zijn gecoat met een oppervlakteactieve stof genaamd cetrimoniumbromide, vergelijkbaar met het cetrimoniumchloride dat in sommige shampoos en conditioners wordt aangetroffen. Wanneer de amyloïde eiwitten binden aan de loop van de goudstaaf, de oppervlakteactieve stof helpt hen om een ​​opgerolde vorm te vormen die de binding aan andere amyloïden vergemakkelijkt.

Wanneer de amyloïden zich verbinden, hun gouden staven vormen een helix, draaien rond het eiwit touw. En omdat het goud sterk interageert met rood licht, deze sterk georganiseerde helices verdraaien rode lichtgolven zeer sterk.

Dit is wat leidt tot de gemakkelijke detectie of een medicijn om amyloïdeketens te voorkomen heeft gewerkt of niet. De opstelling plaatst de realistische mix van cellen, bloedbestanddelen, medicijnmoleculen en amyloïde eiwitten die medicijnen in het lichaam tegenkomen tussen twee polarisatoren. De eerste polarisator laat alleen licht door als het in verticale richting oscilleert. De tweede polarisator laat alleen lichtgolven door die in horizontale richting bewegen.

Als het licht niet verdraait tussen de twee polarisatoren, de twee polarisatoren blokkeren het licht volledig. Dit is wat er gebeurt als een medicijn succesvol is:er vormen zich geen amyloïdeketens, dus slechts een paar willekeurige nanostaafjes draaien licht. Er komt heel weinig licht door de twee polarisatoren. Echter, als die ketens zich vormen, ze draaien rood licht. Een rode gloed wordt duidelijk zichtbaar - wat aangeeft dat het medicijn heeft gefaald.

"Terwijl de experimenten de beste omstandigheden voor het detecteren van amyloïdeketens verfijnden, de computersimulaties waren fundamenteel voor het ontrafelen van de complexe interacties tussen goud, oppervlakteactieve stoffen en de eiwitfragmenten, die gelijktijdig moeten communiceren om het platform te laten werken, " zei André de Moura, een professor aan de Federale Universiteit van São Carlos en co-auteur van het artikel.

Het internationale team heeft ook uniforme ontwerpprincipes opgesteld voor het maken van gedraaide nanostructuren die licht aanzienlijk kunnen verdraaien, een functie die essentieel is voor veel toepassingen.

Het werk vertegenwoordigt een reis van zeven jaar voor Jun Lu, nu een research fellow in chemische technologie aan de UM. Aan het begin van zijn Ph.D. onder Liu in China, Lu begon met het overhalen van amyloïde polypeptiden van menselijke eilandjes om zichzelf te assembleren, met gouden staven eraan. Na ongeveer een jaar, hij en Liu hadden zwakke tekenen gevonden dat de vergaderingen licht verdraaiden. Na een toevallige ontmoeting op de luchthaven met Kotov, het team begon te werken aan het mechanisme van lichtinteracties en het farmaceutische gebruik van deze samenstellingen.

Lu werkte eraan om het effect groter te maken, dimensionering van de nanostaafjes om de afstand tussen nanostaafjes aan te vullen. Het internationale team onderzocht de toepassing voor het screenen van geneesmiddelen, en Lu ontwikkelde simulaties met behulp van de krachtige supercomputer van de Grote Meren aan de Universiteit van Michigan, terwijl zijn medewerker aan de Universiteit van São Paulo in Brazilië, Kalil Bernardino, gebruikte de SDumont Supercomputer om de mechanismen achter de experimentele metingen te bevestigen.

Hoewel het project lang was, Lu zegt, "Elke inspanning wordt goed beloond. Het is als een droom die uitkomt."

Het artikel is getiteld "Verbetering van optische asymmetrie in supramoleculaire chiroplasmonische assemblages met een orde op lange afstand, " en zal online worden gepubliceerd door het tijdschrift Wetenschap op donderdag, 25 februari 2021.